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2019年9月2日

11043:慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)とは

 

清澤のコメント:慢性進行性外眼筋麻痺は両眼の進行する眼瞼下垂と眼球運動の低下を特徴とする疾患で、神経眼科の外来でも時々遭遇するものです。根本的治療法はいまだ未発見であり、それぞれの症状に対して対症的に治療します。診断には病理での特有な「赤色ぼろ線維」が有効です。さらに詳しい診断には遺伝子解析が有効ですが、それができる施設は限られています。ヘスチャートでは麻痺筋を特定できない不特定の眼球運動異常を示します。

米国のnational library of medicineが2019/08/20に公表した現在最新の進行性外眼筋麻痺に関する専門的な情報です。

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以前の当ブログの解説記事:43慢性進行性外眼筋麻痺(CEOP)は下記にあります。

(左図は本疾患でのヘスチャート例です。左眼では上への動きが悪く、右眼は左右の動きが不良で 特定の麻痺筋や麻痺神経を特定できない 形です。画像では広範な筋の萎縮が見られます。)

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 説明

進行性外眼筋麻痺は、眼の筋肉の衰弱を特徴とする状態です。 この状態は通常、18歳から40歳までの成人に見られ、徐々に悪化します。 進行性外眼筋麻痺の最初の兆候は、一般的にまぶたの下垂です( 眼瞼下垂  )、まぶたの片方または両方に影響を与える可能性があります。 眼下垂が悪化すると、罹患者は額の筋肉を使ってまぶたを持ち上げようとするか、あごを持ち上げて見ることができます。 進行性外眼筋麻痺のもう1つの特徴は、眼球を動かす筋肉の衰弱または麻痺(眼筋麻痺)です。 罹患者は、特に眼筋麻痺が悪化するにつれて、さまざまな方向を見るために頭を回さなければなりません。進行性の外眼筋麻痺のある人は、特に首、腕、または脚の筋肉の動き(筋障害)に使用される筋肉の一般的な弱さもある場合があります。 弱さは、運動中に特に顕著になる場合があります(運動不耐性)。 筋力低下も嚥下困難(嚥下障害)を引き起こす可能性があります。

罹患した個人の筋肉細胞を染色し、顕微鏡で観察すると、これらの細胞は通常異常に見えます。 これらの異常な筋肉細胞には、 ミトコンドリアと呼ばれる過剰な細胞構造が含まれています 「 ぼろぼろの赤い繊維」として知られています。

筋力低下は進行性外眼筋麻痺の主な症状ですが 、この状態には他の徴候や症状が伴う場合があります。 これらの場合、状態は進行性外眼筋麻痺プラス(PEO +)と呼ばれます。 追加の兆候や症状には、 内耳の神経損傷による難聴が含まれる場合があります (感音難聴)、神経損傷(神経障害)、筋協調障害(運動失調)、パーキンソニズムとして知られる運動異常のパターン、およびうつ病による四肢の脱力感および感覚喪失。

進行性外眼筋麻痺は、重複する兆候と症状を伴うさまざまな障害の一部です。同様の障害には、 運動失調性ニューロパシースペクトルとカーンズセイアー症候群が含まれます。 進行性外眼筋麻痺のように、このスペクトルの他の状態には、目の筋肉の衰弱が含まれる場合があります。 ただし、これらの状態には、 進行性外眼筋麻痺のほとんどの人が共有しない多くの追加機能があります。

 原因

進行性外眼筋麻痺はミトコンドリアの欠陥によって引き起こされる状態です。ミトコンドリアは酸素を使用して食物からのエネルギーを細胞が使用できる形に変換する細胞内の構造です。 このプロセスは酸化的リン酸化と呼ばれます。 ほとんどのDNAは核内の染色体(核DNA)にパッケージ化されていますが、ミトコンドリアには、 ミトコンドリアDNAまたはmtDNAと呼ばれる独自のDNAも少量含まれています。 このDNAには、酸化的リン酸化に不可欠な遺伝子が含まれています。

進行性の外眼筋麻痺は、いくつかの異なる遺伝子の1つにおける突然変異から生じる可能性があります。 いくつかの場合、核DNAの突然変異は、 とりわけPOLG 、 TWNK 、 RRM2B 、およびSLC25A4遺伝子の突然変異を含む、状態の原因です。 これらの遺伝子は、mtDNAの生産と維持に重要です。 メカニズムは不明ですが、これらの遺伝子の変異により、筋肉細胞のmtDNAの大きなセグメントが削除されます。 削除された領域のサイズは、2,000〜10,000のDNAビルディングブロック(ヌクレオチド)の範囲です。

他の場合では、核DNA遺伝子の突然変異に関連しないmtDNAの単一の大きな欠失が原因です。

あまり一般的ではありませんが、 mt-TL1遺伝子など、mtDNAで見つかった遺伝子の単一ヌクレオチドを変更する変異は、 進行性の外眼筋麻痺を引き起こします。 これらの突然変異は、トランスファーRNAと呼ばれる分子を作るための指示を提供する遺伝子で発生します。 トランスファーRNAは、タンパク質のビルディングブロック(アミノ酸)を機能するタンパク質に組み立てるのに役立ちます。 進行性外眼筋麻痺に関連するトランスファーRNAはミトコンドリアに存在し、酸化的リン酸化のステップを実行するタンパク質の組み立てに役立ちます。

条件の特徴はおそらく酸化的リン酸化障害に関連しているが、mtDNAの欠失またはmtDNA遺伝子の突然変異が進行性外眼筋麻痺の特定の兆候および症状をどのように導くかを研究者はまだ決定していません。 眼の筋肉は、エネルギーの酸化的リン酸化に特に依存しているため、一般的にミトコンドリアの欠陥の影響を受けることが示唆されています。

 遺伝パターン

進行性の外眼筋麻痺は、関与する遺伝子に応じて異なる遺伝パターンを持つことができます。

核遺伝子POLG 、 TWNK 、 RRM2B 、またはSLC25A4が関与している場合、 進行性外眼 筋 麻痺は通常、 常染色体優性パターンで遺伝します  、これは、各細胞内の変更された遺伝子の1つのコピーが障害を引き起こすのに十分であることを意味します。

POLGまたはRRM2B遺伝子の特定の変異は、 常染色体劣性パターンで遺伝する病態の原因にもなります  、これは、各細胞の遺伝子の両方のコピーに突然変異があることを意味します。 常染色体劣性疾患のある個人の両親は、それぞれ突然変異遺伝子のコピーを1つ持っていますが、通常、疾患の兆候や症状は見られません。

この状態がMT-TL1遺伝子および他のミトコンドリア転移RNA遺伝子の変異によって引き起こされる場合、 ミトコンドリアパターンで遺伝します  、これは母性遺伝としても知られています。 この継承パターンは、mtDNAに含まれる遺伝子に適用されます。 精子細胞ではなく卵細胞が、発生中の胚にミトコンドリアを提供するため、子供は、mtDNA変異に起因する障害を母親からのみ受け継ぐことができます。 これらの障害は家族のあらゆる世代に現れる可能性があり、男性と女性の両方に影響を及ぼす可能性がありますが、父親はmtDNAの変化に関連する特性を子供に伝えません。

mtDNAの単一の大きな欠失は、一般的には継承されませんが、母親の卵細胞の形成中または胚の初期発生中に発生します。 これらの変異を有する個人は、通常、家族に障害の病歴はありません。

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