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2019年4月3日

10605:抗NMDA受容体脳炎(抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体脳炎 )- 概要:記事紹介

201904030745

(2018年8月15日)

清澤のコメント:抗NMDA受容体抗体脳炎を復習してみよう。抗NMDA受容体抗体脳炎の眼症状(視神経炎や顔面ジストニア)については稿を改めます。下記のページの要を抄出します

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抗 N-メチル-D-アスパラギン酸( NMDA)受容体脳炎は、もっぱら卵巣奇形腫の若い女性に発生する腫瘍随伴性疾患であると考えられていたが、腫瘍の有無にかかわらず、子供や大人に発生する。

抗NMDAR脳炎は比較的最近の発見であるため、この疾患に関する知識および臨床経験が不足しているため、診断が遅れることがよくある。顕著な精神症状の存在は、しばしば機能的精神病または統合失調症の誤診をもたらし得る。

病理生理学

抗NMDAR脳炎では、NMDA受容体のGluN1aサブユニットに対するIGG自己抗体が患者において頻繁に検出される。 NMDAは、活性化されると、ナトリウムおよびカルシウムイオンがチャネルを通過することを介して興奮性神経伝達を媒介するイオンチャネル型グルタミン酸受容体である。

グルタミン酸受容体の活性化:(NMDAR活性化.jpeg)

第1の脱分極は、通常NMDA受容体(NMDAR)を非活性化状態に維持するマグネシウムプラグの除去をもたらし、第2に、グルタミン酸塩およびグリシンがそれらのそれぞれの部位に結合する。

これは、チャネルの開放ならびにナトリウムおよびカルシウムイオンの通過をもたらし、シナプス可塑性の長期増強だけでなく興奮毒性も含むNMDARの活性化をもたらす。

精神病および統合失調症におけるNMDA受容体の意義

NMDARは、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方において、統合失調症の病因に関与している。

通常、興奮性グルタミン酸は介在ニューロンのNMDAR受容体を刺激してGABA放出をもたらし、そして次にGABAは中脳辺縁系経路からのドーパミンの放出を阻害する。 従って、グルタミン酸作動性経路は、辺縁系ドーパミン経路に対する中断薬として作用する。

NMDA受容体が低活性である場合、辺縁系ドーパミン経路に対する持続性阻害は起こらず、高ドーパミン作動性神経症および中辺縁系におけるドーパミンの増加をもたらし、陽性症状をもたらす。

抗NMDAR脳炎において、抗体はNMDA受容体に結合し、細胞表面からのその内在化および相対的なNMDA受容体機能低下の状態をもたらす。(図 辺縁系)

これは、中脳辺縁系経路で放出されるドーパミンに対する持続性阻害を取り除き、精神病を引き起こす。

脳組織研究は、シナプスNMDARクラスターの密度の漸進的減少と共に、主に海馬においてニューロンへのヒトNMDAR抗体の漸進的結合を示した。 これらの効果は、記憶および他の行動障害と並行して起こり、そして患者の抗体の注入が停止した後に改善し、NMDARレベルの回復および症状の可逆性をもたらした。 (ダルマウ、2016)

抗NMDAR脳炎の臨床的特徴

この疾患は、卵巣奇形腫との関連性が高い女性対男性の優位性(4:1の比率)を有する45歳未満の個体で主に起こる(18歳以上の患者の症例の約50%に見られる)。

病期:(図:病期)

1.前駆症状相(第1相) – 頭痛、呼吸器系、消化器系の症状)は、80%以上の患者に見られる。

2.初期フェーズ(フェーズ2)

精神医学的段階:最初の段階から約2週間後、精神的症状が発生するが、非常に変わりやすい。

妄想思想を含む妄想思考、知覚障害、無秩序な思考と行動、不安、動揺、および恐怖、認知機能低下、失語症、エコラリア、忍耐力を含む可能性のある発話および言語の漸進的な減少、小児ではしばしば躁病の症状、過敏性、行動の急増、睡眠障害、多動および過性を伴う。

神経学的合併症 :

•      異常な運動または顔面運動異常 、失調症の姿勢、四肢の脈絡虫様運動および自律神経系の不安定性、時には低換気にも進行する。

•      発作も、18〜45歳の女性患者の25%以上が新規発症てんかんに寄与している抗NMDAR脳炎の特徴である。

3.回復と再発フェーズ(フェーズ3)

•      或る患者では長期にわたる病気の経過をたどっているが、自発的な神経学的改善を示すことがある。

•      認知機能および精神機能は最も改善が遅い。

•      抗NMDAR脳炎の再発率は20〜25%。

後期フェーズ(フェーズ4):

•      退院時に著しい認知行動異常を完全に回復した患者の約85%は、実行機能、衝動性、行動障害および異常な睡眠パターンに欠陥がある可能性がある。

発表された抗NMDA受容体脳炎の全症例(706症例)の系統的文献レビューが、精神症候群の特徴に焦点を当てて2018年に発表された。

•      症例は典型的には若く(平均年齢22.6歳、SD 14.8)、女性(F:M比3.5:1)であり、そして著しい行動障害を示した。

•      報告されている行動は、最も一般的な激しい動揺と攻撃性、異常な発話、および緊張病であった。

•      精神病は45.8%の症例で発生しました。 調査結果は矛盾し(MRI異常35.6%、脳波異常83.0%)、非特異的であった。

•      精神科治療はしばしば複数の向精神薬を必要とし、そして神経弛緩薬性悪性症候群のような重大な副作用の危険性の増加があるかもしれない。

•      予後は通常良好であったが、認知症状や行動症状は回復期には依然として顕著であり、精神科医の関与がこの期間に必要とされていた。

FORMES FRUSTESグループ

抗NMDAR脳炎患者の75%が最初に精神科医を訪れるので、精神科医が物質使用の誤診、精神病、躁病または統合失調症を避けることに警戒することが特に重要になる。

Frustes型の一群は純粋に精神科的症状を示すことがあり、簡単に見逃されることが多い無秩序でより穏やかな形を表す。 Dalmau et alの2011年の例は異常な運動を否定したが、眼顔面筋ジスキネジアを示し、記憶の問題と共に、瞬目過多を持っていた。

抗NMDAR脳炎の免疫学的誘発因子 (免疫発現:図)

抗NMDAR脳炎の女性の50%が卵巣奇形腫を患っているので、奇形腫の神経組織が免疫学的な引き金として作用するという仮説があります。

アポトーシス性腫瘍細胞によって放出された抗原は、抗原提示細胞(APC)によって取り込まれ、次いで、記憶B細胞が生成される局所リンパ節内の免疫系に提示され、そして形質細胞による抗体産生が開始されると仮定される。

血液脳関門(BBB)を通過した後の記憶B細胞は、抗体産生形質細胞に成熟する。 形質細胞はCNS内で抗体の長期合成を続ける。

したがって、CNS産生抗体の髄腔内産生は抗NMDAR脳炎における病原作用についてすでに知られているものと仮定される。

他の免疫学的誘因は、おそらく単純ヘルペスウイルス抗原である。 単純ヘルペス脳炎患者の約20%がNMDARに対する抗体を発現している。

診断

以下は抗NMDAR脳炎の診断に役立つ調査です。

CSF、脳のMRI(50%の患者では、側頭葉の内側、前頭皮質、小脳皮質、延髄、および脊髄に両側性のT2またはFLAIRシグナル過信号がある)、脳波、血清(中略)

抗NMDAR脳炎の管理

患者の治療の第一線は、腫瘍切除術(もしあれば)、支持療法、そして免疫療法である。(省略、原文参照のこと) 今後発見されるべき他の多くの抗神経抗体があるかもしれない。

概要

抗NMDAR脳炎は比較的新しく発見された症状で、通常50歳未満のあらゆる個人、特に行動や精神病の急激な変化、異常な姿勢または運動(主に口腔顔面および四肢)を発症する子供または10代の若者にその疑いがあります。運動障害、発作、および自律神経不安定性、換気低下、またはその両方のさまざまな兆候を示します。

この症状は、50%の症例で卵巣奇形腫とも密接に関連しています。

正確に検出され、診断されれば、長期予後は良好ですが、改善された正確性と迅速な治療のためには、障害に関する知識の普及を高めることが必要です。

細胞表面またはシナプスタンパク質に対するIgG自己抗体を有する現在16の既知の障害があることを認識することも重要である。 抗NMDAR脳炎は、これらの16の疾患のうちの1つです。

したがって、これは発見されるのを待っている自己免疫疾患がもっとたくさんあるかもしれないことを示唆しています。

追記:以前私が神経科学の基礎医学雑誌に投稿したNMDA関連の論文です:

Neurosci Res. 1996 Nov;26(3):215-24.

Unilateral eyeball enucleation differentially alters AMPA-, NMDA- and kainate glutamate receptor binding in the newborn rat brain.

Kiyosawa M1Dauphin FKawasaki TRioux PTokoro TMacKenzie ETBaron JC.

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