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2020年4月23日

11805:糖尿病性網膜症患者の評価とケア(総説):記事抄出で紹介

清澤のコメント:外来診療は相変わらず暇です。朝の診療の合間に、本日ネットで届いたNEJMの記事を翻訳して眺めました。このレポートは、糖尿病性網膜症(特に黄斑浮腫)に対する画像診断技術の進歩とこれに対応する抗VEGF抗体を中心とした治療法を総括しています。殊に3種の抗VEGF抗体の効果が比較説明されていますが、その詳細な差は本文をご覧ください。根拠になる文献まで見たければ、原論文に引用が整っています。

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  • 糖尿病性網膜症患者の評価とケアLee M. Jampol、ほか、 

糖尿病性網膜症として知られている網膜損傷の進展を含む、糖尿病の血管合併症は、何世紀にもわたって認識されてきた。 過去10年間で、網膜イメージングなどのテクノロジーの進歩と新しい治療法の開発により、糖尿病性網膜症患者の評価、治療、視覚的転帰が劇的に改善された。 それにもかかわらず、糖尿病性黄斑浮腫および増殖性糖尿病性網膜症は、ほとんどの先進国における中等度および重度の失明の主な原因のままである。 この記事では、糖尿病性網膜症の世界的な影響と、影響を受けた患者の評価と治療における最近の変化について概説する。

糖尿病と糖尿病性網膜症のグローバルな範囲

ほとんどの患者では、網膜症は糖尿病と診断されてから10〜15年後に発症する。 糖尿病の有病率の増加に伴い、より多くの人々が網膜症のリスクにさらされており、この状態を特定して治療するにはより多くの医療資源が必要である。 2045年までに世界で6億2900万人が糖尿病になると予想されている。糖尿病の有病率は、開発途上国と先進国の両方で増加している。  2019年、世界中で420万人が死亡し、医療費として7,600億ドルが支払われた。 

糖尿病性網膜症の効率的かつ正確な診断、リスク評価、および治療は、疾患の負担を考えると重要でである。 1990年から2010年にかけて、糖尿病性網膜症による視覚障害は世界的に64%増加し、失明は27%増加した。 4 2010年までに、糖尿病性網膜症は370万件の視覚障害と833,000件以上の失明の原因となり、糖尿病関連の眼疾患は、中等度から重度の失明と失明の世界で5番目に多い原因であった。 幸いなことに、最近の糖尿病関連の眼疾患の特定、評価、および治療の改善により、一部の国、特に糖尿病性網膜症の全国的なスクリーニングプログラムを実施している国では、失明の全体的な負担が軽減されている。

糖尿病性網膜症の病因

図1。糖尿病性黄斑浮腫(DME)を伴う黄斑と比較した正常な黄斑。

通常の網膜の構造は左側のパネルに、右のパネルは、微小動脈瘤、静脈ビーズ、網膜血管新生、および綿毛斑など、糖尿病性網膜症の特徴的な病変の多くを示す。 嚢胞、網膜下液、硬い滲出液、および中心窩に隣接する肥厚がDMEの証拠であるす。 RPEは網膜色素上皮。

糖尿病の期間と血糖コントロールのレベルは、糖尿病の合併症の発症に大きな影響を与える( 図1 )。 しかし、既知の危険因子は網膜症の発症または進行の予測因子としては比較的微弱であり、遺伝的関連研究は期待外れであることが証明された。

視力を脅かす合併症は一般に、網膜血管透過性の増加、網膜または前房血管新生の合併症、または網膜中心部の広範な血管喪失から生じる。 糖尿病性網膜症の根底にあるさまざまなメカニズムが想定されている。 ヒトでは、グルココルチコイドなどの抗炎症薬が糖尿病性黄斑浮腫を改善し、増殖性糖尿病性網膜症による合併症の発生率を低下させる可能性があり、炎症が重要な要素である可能性を示唆している。 7 糖尿病性網膜症が血管障害または神経障害のどちらで始まるかは不明。 網膜内層の菲薄化は、糖尿病関連の血管病変の臨床的証拠に先行する。 さらに、神経測定は血管障害の発症を予測することがまだ確実に示されていないが、心理測定テストは目に見える血管障害の発症前に異常な神経機能が発生することを示唆している。

網膜虚血は組織低酸素症を引き起こし、毛細血管非灌流として現れる。 低酸素症は、血管内皮増殖因子(VEGF)発現の強力な誘導因子であり、硝子体および網膜のVEGF濃度が上昇する。 VEGFは、血管新生と血管透過性の強力なメディエーターである。 動物モデルでは、網膜虚血または硝子体へのVEGFの投与により、糖尿病性網膜症と同様の血管の変化が誘発され、VEGF阻害剤がそのプロセスを阻害する可能性がある。

図2。中央糖尿病黄斑浮腫を伴う網膜の画像。

糖尿病性網膜症が発症すると、いくつかの異常なプロセスが個別にまたは一緒に発生する。 網膜血管透過性の増加は、網膜内液および網膜下液の存在により、網膜中心部の肥厚(糖尿病性黄斑浮腫)を引き起こす可能性がある ( 図2 )。 糖尿病性黄斑浮腫は、中等度の視力喪失の主な原因である。 網膜虚血が蔓延すると、光感知網膜光受容体を含む神経網膜細胞の機能不全または細胞死による失明を引き起こす可能性がある。 増殖性糖尿病性網膜症は、視神経乳頭、虹彩、または網膜全体のどこかで血管新生を伴って発症する可能性がある。 この障害とそれに伴う硝子体出血、網膜中心虚血、牽引性網膜剥離などの合併症は、糖尿病患者の著しい失明の主な原因である。

イメージングの進歩

図3。糖尿病性網膜症の目の超広視野画像。

他の多くの臓器や臓器の一部の構造とは異なり、網膜の形態学的特徴は、非侵襲性の外来診療室内での画像で直接見ることができる(補足付録の。 歴史的に、糖尿病性網膜症の評価は、網膜表面(網膜後部)の約3分の1を視覚化するために使用できる標準的な網膜カラー写真と、静脈内に注入された蛍光色素を使用して血管構造と透過性を評価するフルオレセイン血管造影に依存していた。 新しい手法である眼底の超広視野写真では、単一の画像から網膜表面の80%以上を評価できる( 図3Aおよび3B )。 眼底の標準的な写真では見ることができない網膜周辺の所見は、網膜症の進行リスクの増加と関連している可能性がある。 さらに洗練された光干渉断層法(OCT)アプローチの開発により、網膜の肥厚と形態の範囲と位置を含む、正面( 図2A )および断面( 図2B )で視覚機能に影響を与える可能性のある神経網膜の変化を非侵襲的に評価できるようになった。

図4。増殖性糖尿病性網膜症の32歳女性における黄斑の光干渉断層撮影血管造影 。

OCT血管造影と呼ばれるさらに最近の進歩により、灌流された網膜血管の非侵襲的な視覚化と形態学的評価が可能になった( 図4 )。 OCT血管造影は、血球の動きを検出する。これは、網膜血管の3つの層の灌流のマップを作成するために使用される。 糖尿病性網膜症の初期に発生する微小血管損傷を考えると、網膜血管系の異常の定量化は、糖尿病性網膜症の進行に関する情報を提供する可能性がある。 しかしながら、この技術は、血管漏出または血流の大きさを定量化するために簡単に使用することはできない。 したがって、フルオレセイン血管造影法は、漏出(すなわち、血管透過性の増加)を検出するための重要な診断技術のままである。 別の高度なイメージング手法には、補償光学技術が含まれる。 この方法は、走査型レーザー検眼鏡またはフラッド照明のいずれかで使用できる。 眼の光学的欠陥の測定と変形可能なミラーを使用して眼から反射される波面の収差を修正することにより、適応光学は非侵襲的に網膜の空間分解能をもたらす(直径約2μmの毛細血管まで) 、個々の視細胞と赤血球の可視化を可能にする。

一緒に、これらの新しいツールは、網膜の構造と疾患の前例のない非侵襲的な縦断的評価を可能にする。 しかしながら、そのような画像化技術の使用は、不均一な信頼性および高品質の画像を得ることが困難であること、ならびに高コストおよび費用償還の困難によって妨げられる可能性がある。

画像技術から生成された豊富なデータにより、ディープラーニングを備えた人工知能(AI)が網膜画像に適用され、網膜症の転帰に関連する要因を特定している。 具体的には、AIアプローチは、網膜検査のために紹介を必要とする目を含む、網膜症の特定の域値で目を識別するのに効果的であることが示されている。追加の取り組みは、網膜症と治療反応の悪化のリスクを予測する可能性のある網膜像の特徴を特定することに焦点を当てている。 新しいイメージング技術がより詳細でより広範な情報を生成し、コンピューター化されたアプローチがこの情報を新しい方法で分析するにつれて、糖尿病性網膜症の初期の変化の検出と疾患進行の予測を可能にする発見が現れる可能性があることは明らかである。

糖尿病性網膜症の管理の変化

1970年代初頭までは、有効性が限られており、死亡を含む頻繁な重度の後遺症があるにもかかわらず、下垂体アブレーションは重度の糖尿病性網膜症の主な治療法であった。 1970年代の網膜レーザー光凝固術の出現により、増殖性糖尿病性網膜症による重度の視力喪失のリスクは90%以上減少した。 糖尿病性黄斑浮腫の局所レーザー治療により、中程度の視力低下の関連リスクが50%減少した。 これらの治療の成功により、失明のリスクがある糖尿病患者の特定、分類、および迅速な治療が重要になった。

上記のように、後眼部のVEGF濃度の上昇は、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫の発症に関与している。VEGFの透過性と血管新生効果は、糖尿病性網膜症の患者にVEGFを標的とする治療法を開発する根拠を提供した。 硝子体へのVEGFに対する抗体の注射が糖尿病性黄斑浮腫を軽減し、増殖性糖尿病性網膜症を改善し、視力を改善して糖尿病性網膜症と糖尿病性黄斑浮腫の標準治療を変更した複数の臨床試験を改善する研究がある。 これらの研究について以下に説明する。

糖尿病黄斑浮腫

図5。糖尿病性網膜症の治療のための血管内皮増殖因子(VEGF)阻害剤とレーザーの効果の比較。

2010年に、DRCR網膜ネットワーク(以前は糖尿病性網膜症臨床研究ネットワークとして知られていた)は、VEGFに対する抗体であるラニビズマブの硝子体内注射が、必要に応じて黄斑への即時または遅延レーザー治療を併用することで、視覚障害性浮腫の治療のためのレーザー単独治療を比較した( 図5 )。 治療後1年で、ラニビズマブに無作為に割り当てられた188眼のうち88眼(47%)は、黄斑レーザー治療のみに割り当てられた293眼のうち81眼(28%)と比較して(相対リスク)改善率、1.68 [95%信頼区間、1.27〜2.21、P <0.001])。 逆に、レーザーのみで治療した39眼(13%)と比較して、ラニビズマブで治療した6眼(3%)のみが2ライン以上の視力を失った。 視力検査表の2ラインの変化は、通常、臨床的に関連があると見なされる。

その後、いくつかの大規模なランダム化試験により、最初のDRCR網膜ネットワークの所見が拡張され、他の抗VEGF剤(ベバシズマブおよびアフリベルセプト)もレーザー治療より優れていることが示された。 アフリベルセプトとラニビズマブの両方が、食品医薬品局によって糖尿病性黄斑浮腫の治療に承認されており、ベバシズマブはこの適応症で適応外使用されることがよくある。 糖尿病性黄斑浮腫の軽減および視力の改善におけるその優れた効果により、硝子体内抗VEGF注射による治療は、糖尿病性黄斑浮腫による視力低下を伴う目の最初の標準治療として、一般に黄斑レーザー療法に取って代わった。

抗VEGF剤を使用する前は、硝子体内グルココルチコイド療法が治療医の間で人気を博した。 しかし、2008年、DRCR網膜ネットワークは、糖尿病性黄斑浮腫のレーザー光凝固が硝子体内トリアムシノロン注射よりも優れていることを示した。徐放性フルオロシノロンアセトニドやデキサメタゾンインプラントなどのグルココルチコイドは、網膜の肥厚を軽減し、視力を改善することも示されました 。 ただし、グルココルチコイドを使用した硝子体内治療では、手術を必要とする白内障のリスクが高くなり、眼圧と緑内障の増加を引き起こす可能性がある。 グルココルチコイドのさまざまな効能と眼の安全性への懸念を考えると、抗VEGF療法は糖尿病性黄斑浮腫の主な治療法となっている。

糖尿病性黄斑浮腫のための抗VEGF注射の使用への急速な移行に伴い、重要な問題が生じている。 抗VEGF剤は一般に、注射後1か月以内に目から消退するが、治療効果の持続期間はさまざまである。 適切な結果を得るための注射の頻度と治療期間全体は現在不明である。 それにもかかわらず、糖尿病性黄斑浮腫のラニビズマブを評価するDRCR網膜ネットワーク試験では、治療の成功または安定性が眼で達成された場合、注射の回数を時間の経過とともに減らすことができる治療アルゴリズムが開発された。 その研究では、治療は毎月投与が6か月間行われた(糖尿病性黄斑浮腫が解消され、4または5か月目に視力が20/20であった場合を除く)。 アルゴリズムによると、6か月後、2回の連続注射の後、目の視力と黄斑の厚さが安定していれば、治療を延期することができる。 このアプローチと、毎月の治療または隔月の治療との直接の比較はありません。 ただし、このアルゴリズムを使用すると、中央値8、2、1、および0の注射がそれぞれ1、2、3、および4年目に投与され、5年間全体にわたって視覚的な利点が維持された。 結果として得られる利点は、月に1回の治療をより頻繁に行う研究で達成されたものと同様であった。 このアプローチは、患者と医師の治療の負担を軽減し、視覚機能を維持しながら費用を節約した(即ち患者、保険会社、およびメディケアの負担軽減)。

使用する抗VEGF薬に関する臨床医の決定は多面的であり、有効性、可用性、およびコストに依存する。 2020年、各注射のメディケアで許容される償還は、アフリベルセプト(0.05 mlあたり2.0 mg)で1,876ドル、ラニビズマブ(0.05 mlあたり0.3 mg)で1,030ドル、ベバシズマブ(0.05 mlあたり1.25 mg)で約65ドルであった。 糖尿病性黄斑浮腫の660眼を含むDRCR網膜ネットワーク試験でこれらのVEGF阻害剤を直接比較すると、3つの薬剤すべてで視力が改善し、網膜肥厚が減少することがわかった。治療開始時の視力が比較的良かった場合(スネレン換算、20/32〜20/40)、2年間の平均視力は3つの抗VEGF剤すべてで同等であった。 ただし、最初の視力が20/50以下の場合、アフリベルセプトによる治療では、ベバシズマブによる治療よりも2年間でより優れた視力が得られた。

DRCR網膜ネットワークからの最近の調査結果は、糖尿病性黄斑浮腫のある眼のベースライン視力が20/25以上である場合、観察による初期管理は、即時の抗VEGF療法やレーザー治療ではなく、合理的な戦略であることを示唆していた。観察またはレーザー治療で管理され、注意深く追跡され、視力が悪化した場合は抗VEGF療法が開始される。 初期管理アプローチ、アフリベルセプト療法、レーザー療法、および観察の無作為化比較試験では、2年間で統計的に同様の失明率に関連していた(アフリベルセプトで16%、レーザーで17%、観察で19%)。 

糖尿病性黄斑浮腫のほとんどの眼は、ある程度の解剖学的改善、視覚的改善、またはその両方で抗VEGF療法に反応するが、ほぼ40%の眼では、糖尿病性黄斑浮腫の完全な消散は達成されない。 抗VEGF治療への硝子体内グルココルチコイド療法の追加は、網膜肥厚を改善するが、患者の視覚的結果を改善しない。 日常の臨床ケアでは、抗VEGF療法に対する反応が不完全な場合、投薬頻度が不十分であったり、患者や臨床医に関連するさまざまな要因の結果として与えられた注射回数が不十分であったりすることがよくある。適切な治療。 患者がDMEの抗VEGF療法の2年間の試験への参加を終えてから3年後に発生した5年間のフォローアップ訪問では、標準的なケアでは平均して、5年間の視力はベースライン時よりも優れていたが。 

増殖性糖尿病性網膜症

治療せずに放置すると、増殖性糖尿病性網膜症が発症する目のほぼ半分に、網膜剥離や硝子体出血などの関連する合併症による重大な視力喪失がある。 1970年代以来、増殖性糖尿病性網膜症は、中心視力の維持には効果的だが、黄斑浮腫の悪化、視野の喪失、夜間視力障害、コントラスト感度の喪失に関連している可能性がある。

最近では、2つのランダム化試験により、抗VEGF療法が増殖性糖尿病性網膜症の治療のための汎網膜レーザー光凝固の代替として成功裏に使用できるという証拠が提供された。 CLARITY研究は、1年で、ランダムにアフリベルセプトに割り当てられた眼は、汎網膜レーザー光凝固に割り当てられた眼よりも平均視力が優れていることを示した。 DRCR網膜ネットワーク無作為化試験では、ラニビズマブによる視力の結果は、2年後および5年後に網膜レーザー光凝固で得られた結果よりも劣っていないことが示されました。 CLARITYとDRCR Retina Networkの両方の研究で、抗VEGF剤が割り当てられた眼の糖尿病性黄斑浮腫は少なく、研究期間中の視野損失は少なかった。

ただし、増殖性糖尿病性網膜症に対する抗VEGF治療の大規模な採用には障壁がある。 頻繁な抗VEGF注射が必要であり、一部の患者にとっては、頻繁なフォローアップの訪問および治療の遵守が困難な場合がある。 5年間の維持率は、DRCR網膜ネットワークプロトコルでの最大限の努力にもかかわらず、死亡した患者を除いて、わずか66%であった。 1つの大規模な遡及的コホート研究で、増殖性糖尿病性網膜症の2302人の患者のうち584人(25.4%)が、4年間にわたる追跡調査で見失われた。 抗VEGF治療が網膜灌流を改善する可能性は低く、非灌流の漸進的な進行または糖尿病関連の眼疾患の悪化に関連する末梢視野の喪失を防ぐことができないという証拠が増えている。 抗VEGF療法の中止後、再発性の血管新生が牽引性網膜剥離または血管新生緑内障などの深刻な眼の合併症を引き起こすと、かなりの失明が発生する可能性がある。 したがって、一部の患者では、汎網膜レーザー光凝固がより適切な初期治療アプローチである可能性がある。 一部の臨床医は、汎網膜レーザー光凝固と抗VEGF療法を組み合わせて使用​​している。 ただし、このアプローチとその結果は、多施設無作為化臨床試験で十分に評価されていない。

抗VEGF剤、特にアフリベルセプトまたはラニビズマブの頻繁な注射は、試験において、平均してレーザー光凝固が複数回投与されたとしても、汎網膜レーザー光凝固(光凝固のメディケア償還率、351ドル)よりも高価である。 治療効果、レジメンの遵守の可能性、費用、および治療負担はすべて、増殖性糖尿病性網膜症の患者に対する治療アプローチを選択する際に考慮する必要がある。

今後の検討事項

糖尿病の世界的な有病率は増加しているが、最近のケアの進歩により、適切にスクリーニングされ、医療の進歩へのタイムリーなアクセスが与えられている集団の失明率が低下している。 米国およびその他の先進国では、過去40年間で糖尿病性網膜症の増殖率と重度の失明率が低下している。 少なくとも50年間で初めて、糖尿病性網膜症は、イングランドとウェールズの現役世代の成人における失明の主な原因ではなくなった。これは、部分的には積極的な全国スクリーニングの結果であると考えられている。糖尿病の有病率は世界的に急速に増加し続けているため、医療の進歩が計測可能であることを確認し、世界中の患者集団に対する適切なケアへのアクセスを改善することが重要である。

改善された治療アプローチが依然として必要とされている。 頻繁な硝子体内注射が患者および医療提供者に課す負担は、相当なものであり、高額である。 さらに、糖尿病性黄斑浮腫の多くの目は、治療に対して完全な反応を示さない。 つまり、浮腫は完全に解消されなくとも、視覚的に20/20以上に改善される。 治療効果の向上と非侵襲的であるか、より長い作用期間を提供する代替送達メカニズムを対象とする可能性のあるVEGF非依存性経路を評価する研究が進行中である。 糖尿病性網膜症の発症を予防する、または既存の糖尿病性網膜症の悪化を遅らせるためのアプローチも調査されている。 最後に、限られたリソースと糖尿病の劇的な世界的増加を考えると、適切なトリアージがますます重要になり、糖尿病患者の網膜症のリスクと視力低下への進行、および与えられた治療への応答の可能性を特定する必要性がある。

概要

網膜イメージングと新しい治療法の進歩により、糖尿病性網膜症患者のケアは変化している。現在では 網膜構造を非侵襲的に観察し、網膜症を検出し、失明のリスクが最も高い患者を特定する前例のない能力により、糖尿病患者の眼科治療は、より速く、より正確に、医師と患者の両方にとってより簡単な方法で実行できるようになった。 失明を防ぎ視覚的改善を誘発できる眼内VEGF阻害剤療法の同時導入により、糖尿病性黄斑浮腫と糖尿病性網膜症の治療は劇的に変化し、効果的な治療法の進化は今後数年間続くはずである。

Categorised in: 糖尿病網膜症・加齢黄斑変性 (網膜疾患)