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2019年4月6日

10615:加齢黄斑変性に関連する遺伝子とは、

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眼科医清澤のコメント:本日の日本眼科医会学術部の会議で聞くところによれば、最近の眼科研究界では、全ゲノム解析の手法により、B3GLCTとBLOC1S1 他、幾つもの「加齢黄斑変性に関連する遺伝子」が報告されている模様です。構造遺伝子だけではなく、プロモータやエンハンサーもその中には含まれます。日本人が著者になっている論文も有るようですが、最新の報告の方がその研究全体の様子を見るにはよいと思いましたので、2019年2月のNIHからのプレスリリースを訳出してみました。

2019年2月11日 米国国立衛生研究所からの発表

加齢黄斑変性に関連する遺伝子

National Eye Instituteの科学者たちは共同研究を主導し、65歳以上の人々の失明と失明の主な原因である加齢黄斑変性症(AMD)に関連する遺伝子に焦点を合わせた。これらの調査結果はAMDへの遺伝的貢献のより拡大されたそして詳細な全体像を提供する。そして、彼らは治療開発のための新しい経路を提示する。この研究は2月11日にNature Geneticsに掲載された。

「もし私たちが犯罪捜査を行っていたとしたら、過去の調査では、異なる犯罪シンジケートを34の郵便番号内の52の街に同定していたと言えるだろう。この研究の主任研究者である国立神経研究所の神経生物学 – 神経変性修復研究所の責任者であるアナンド・スワロップ博士は、次のように述べている。

以前、SwaroopらはAMDの有無にかかわらず人々の集団を比較し、遺伝子座と呼ばれる34の小さなゲノム領域と、AMDと有意に関連しているこれらの遺伝子座内の52の遺伝子変異体を同定した。 「しかし、他の一般的で複雑な疾患と同様に、ほとんどの変異体はゲノムのタンパク質コード領域に存在していないことが判明したため、AMDに生物学的影響を及ぼしたのか疑問に思う」とSwaroopは述べている。

研究者らは、変異体がAMD関連遺伝子を、おそらくプロモーター(遺伝子を作動させるDNA内の配列)で調節するのか、それともプロモーターの活性を高めるエンハンサーで調節するのかを探った。変種が実際に遺伝子発現を調節しているのであれば、重要な疑問が残った:変種が調節していた遺伝子は何であったのか?

Swaroopのチームは、AMDの有無にかかわらず死亡したヒトドナーからの453の網膜、つまりAMDの影響を受ける眼の組織を調べました。分析には、タンパク質を作るためのDNAからの指示を運ぶメッセンジャー分子である、各網膜のリボ核酸(RNA)の配列が含まれていた。その結果、合計13,662のタンパク質をコードするRNA配列および1,462の非タンパク質をコードするRNA配列が同定された。

網膜における遺伝子発現を調節する遺伝子変異体を検索するために、彼らは発現量的形質遺伝子座(expression quantitative trait loci :eQTL)の分析を用いた。この計算方法により、研究者らは網膜で発現された遺伝子と以前に同定された900万を超える遺伝的変異体のプールとの間のパターンを検出することができた。具体的には、彼らはAMDの有無にかかわらず人々の間で遺伝子発現の変動の原因である可能性が高い変種を探した。分析結果は、以前の研究で同定された34のAMD遺伝子座のうちの6つで標的疾患遺伝子を示した。

さらに、このデータと以前のAMDの研究との統合により、これまでAMDに関与していることが示されていなかった3つの追加の標的AMD遺伝子が同定された。この分析結果はまた、AMDの病理生物学に関与する遺伝子およびその経路への洞察を提供する20種の追加候補遺伝子を示唆した。

「これまでのところ、AMDのほとんどの研究は、DNAの遺伝的変異の分析に焦点を当ててきた。 Rinki Ratnapriya博士は、NEIの研究員としてこの研究に取り組んでおり、現在はヒューストンに有るベイラー医科大学に在籍している。

もっともありそうな標的遺伝子にはB3GLCTとBLOC1S1があり、これらは①シグナル伝達などのAMD関連細胞機能に影響を及ぼす可能性がある。また②不要なタンパク質の分解と処理、③細胞外マトリックスの安定性、つまり細胞の基盤に関するものである。「重要なことに、遺伝的変異が遺伝子発現にどのように影響するかを定義する能力は、目の生物学を見るためのまったく新しい方向を切り開く」とSwaroop氏は言った。

この研究にとって非常に重要なのは、Swaroop氏による網膜遺伝子発現データベースの開発でした。 EyeGExと呼ばれるデータベースは、AMDの研究だけでなく、糖尿病性網膜症や緑内障などの他の疾患の遺伝的原因の研究に、視覚研究者のための材料を提供する。

AMDは、遺伝的要因と行動的要因の未だ理解されていない組み合わせによって影響を受ける複雑な疾患である。たとえば、喫煙は病気を発症するリスクを高め、緑色野菜や魚を食べると病気を減らすことができる。これらの環境因子がどのように遺伝子と相互作用して疾患の発症とその重症度に寄与するかを理解するためには、さらなる研究が必要である。

将来の研究は、それらがAMD病理生物学とどのように関連するかを決定し、そして新しい治療戦略のための標的を探すために標的AMD遺伝子の機能を説明することを目的とするであろう。

この記事は、国立衛生研究所によって提供された資料から再発行された。注:資料は長さと内容に合わせて編集されている可能性がある。詳細については、引用元にお問い合わせください。

参照:Ratnapriya他。2019. Retinal transcriptome and eQTL analyses identify genes associated with age-related macular degeneration. Nature Genetics. DOI 10.1038/s41588-019-0351-9.

Categorised in: 糖尿病網膜症・加齢黄斑変性 (網膜疾患)