お問い合わせ

03-5677-3930初診受付

ブログ

2021年2月3日

12632:コロボーマが遺伝する可能性があるか?その答えのPAX6遺伝子とは?

清澤のコメント:コロボーマが遺伝する可能性があるか?というブログへの質問に対して私はPAX6に言及いたしました。このPAX6は眼の形成に必要な遺伝子とされていますが、具体的な内容の説明は中々聞くことが有りません。そこで今回ウィキペディアを参考にPAX6の概要を復習してみます。(十分に理解しないまま採録しています。必要に応じて御調査ください。)

PAX6というのは固体の発達に必要なたんぱく質であり、PAX6遺伝子はそれをコードするものですが、単一なものではなく、3つのプロモーター(P0、P1、Pα)、16のエクソン、および少なくとも6つのエンハンサーで構成されていると言う事です。今後もう少しわかりやすく加筆する予定ですが、その検査が具体的にどのようになされるのかを私はまだ知りません。https://www.jstage.jst.go.jp/article/kyorinmed/32/1/32_KJ00005728405/_pdfにはその分析法が報告されてますが、血液検査会社に検体を送ってルーチンで分析してもらえるようなものではなさそうです。

  ---ウィキペヂアの抜き書き(まだ翻訳の修正要)---

アニリディアII型タンパク質AN2)またはオクロロンビンとしても知られるペアボックスタンパク質Pax-6は、ヒトではPAX6遺伝子によってコードされるタンパク質です。

機能

PAX6遺伝子を欠くミツバチには目がない

PAX6は、Pax-6タンパク質をコードする遺伝子情報を運ぶ役割を担うPax遺伝子ファミリーのメンバーです。それは、目や他の感覚器官、特定の神経および表皮組織、ならびに通常は外胚葉組織に由来する他の相同構造の発達のための「マスターコントロール」遺伝子として機能します。しかし、眼の発達には一連の遺伝子が必要であることが認識されているため、「マスターコントロール」遺伝子の用語は不正確である可能性があります。

Pax-6は、神経外胚葉が弱いソニックヘッジホッグ(SHH)と強いTGF-ベータシグナル伝達勾配の組み合わせを受け取ると、転写因子として発現します。発現は最初に前脳、後脳、頭外胚葉および脊髄で見られ、その後中脳で発現します。この転写因子は、異所性眼の種間誘導発現での使用で最も注目されており、ヘテロ接合変異体はヒトの無虹彩などの広範囲の眼の欠陥を引き起こすため、医学的に重要です。

Pax6は、分化と増殖が正常に行われるために必要な調整とパターン形成の調節因子として機能し、神経新生と眼球形成のプロセスが正常に実行されることを保証します。転写因子として、Pax6は中枢神経系のシグナル伝達と形成において分子レベルで作用します。

Pax6の特徴的なペアDNA結合ドメインは、ペアドメイン(PD)とペアタイプホメオドメインの2つのDNA結合ドメインを利用します。(HD)。

これらのドメインは、Pax6による特定の機能を調節する分子シグナル伝達を実行するために、Pax6による利用を介して別々に機能します。

この例は、PDによる脳の発達における神経発生のパターンに示される制御の分子メカニズムとは対照的に、眼球形成全体にわたる水晶体および網膜の形成におけるHDの調節的関与にあります。

HDドメインとPDドメインは緊密に連携して機能し、Pax6にCNS(中枢神経系)の形成における分子シグナル伝達の指示における多機能性を与えます。

Pax6の多くの機能が知られていますが、これらの機能の分子メカニズムはほとんど解明されていないままです。–

種の分布

Pax6の変化は、広範囲の種にわたって眼の形態と機能の同様の表現型の変化をもたらします。

PAX6タンパク質の機能は、動物種間で高度に保存されています。たとえば、マウスPAX6は、キイロショウジョウバエの眼の発達を引き起こす可能性があります さらに、マウスとヒトのPAX6は同一のアミノ酸配列を持っています。

ゲノム構成PAX6遺伝子座は種間で異なるエクソン、シス調節エレメント、および転写開始部位を持つが、脊椎動物類における数及び分布を含むほとんどの要素は、互いに一定の関係はない。

ゲノム構成に関する最初の研究はウズラで行われましたが、マウスの遺伝子座の写真はこれまででは最も完全なものです。これは、3つの確認されたプロモーター(P0、P1、Pα)、16のエクソン、および少なくとも6つのエンハンサーで構成されています。確認された16個のエクソンには0から13の番号が付けられ、エクソン4と5の間にエクソンαが追加され、選択的スプライシングされたエクソン5aが追加されています。—

アイソフォーム

脊椎動物のPAX6遺伝子座は、少なくとも3つの異なるタンパク質アイソフォームをコードしています。これらは標準的なPAX6、PAX6(5a)、およびPAX6(ΔPD)です。— 

PAX6(5a)は、選択的スプライシングされたエクソン5aの産物であり、このDNA結合活性の特異性を変化させるペアドメインへの14残基の挿入をもたらします。—

臨床的意義

マウスでの実験は、Pax-6の欠乏が脳のサイズの減少、自閉症につながる脳構造の異常、虹彩形成の欠如、または薄い角膜につながることを示しています。ノックアウト実験は、目の発達における遺伝子の役割の兆候を補強する目のない表現型を生み出しました。

突然変異

胚発生中、2番染色体に見られるPAX6遺伝子は、脊髄、後脳、前脳、眼などの複数の初期構造で発現しているのが見られます。

哺乳類種におけるPAX6遺伝子の突然変異は、生物の表現型に劇的な影響を与える可能性があります。これは、PAX6によってコードされる422アミノ酸長の転写因子のホモ接合変異を含むマウスで見られ、「小さな目」マウス(PAX10 sey / sey )と呼ばれる目や鼻腔を発達させません。

PAX6を削除すると、同じ異常な表現型が誘発され、変異によってタンパク質の機能が失われることが示されます。PAX6は、眼胞や表層外胚葉などのこれらの構造の前駆体を形成する際の初期の細胞決定における役割のため、網膜、水晶体、角膜の形成に不可欠です。 –機能的なpax6を欠くマウスは、妊娠9日から10日頃に正常なマウス胚と表現型的に区別できるようになります。PAX6遺伝子が目、鼻、中枢神経系の発達に影響を与える正確なメカニズムと分子成分の完全な解明はまだ研究されていますが、PAX6の研究は、これらの哺乳類の体系の発達と遺伝的複雑さについてより多くの理解をもたらしました。

◎以下は当初に引用した川瀬論文の緒言部分の引用です。

先天無虹彩は虹彩の形成不全であり,胎齢10 週ごろの虹彩形成に障害が起こると考えられている。 虹彩の形態は,完全欠損している場合と,部分的に虹彩組織が残存している場合があり,ほとんどが両眼性である。通常,先天無虹彩 は虹彩のみの疾患と考えられることが多い が,角膜混濁,緑内障,白内障,水晶体偏位,黄斑低形成,視神経低形成など,合併する異常所見 は全眼球におよん でいる。遺伝形式は常染色体優性であるが,孤発例も多い。ことに先天無虹彩,Wilms腫瘍,泌尿生殖器異常,精神発達遅滞を伴う,Wilmsltumor aniridia−genito urinaryabnormality・mental retardation syndrome(WAGR syndrome)では,しばしば染色体 11pl3領域の異常がみられることが 知られてお り,1991年,先天無虹彩の原因遺伝子としてPAX6 が,この染色体11p13領域の欠損部位からpositionalcloning により同定されたこの遺伝子は,paired boxとhomeo boxを共通モチーフとして持ち、発生における転写因子をコードするPAX 遺伝子群に属することが判 明した。ヒトのPAX6遺伝子はPAX 遺伝子群の中で6 番目に発見されたものであり,22kbで13のexonを持ち,422のアミノ酸をコ ードしている。
それ以後先天無虹彩において変異が次々と報告され、この遺伝子が本疾患の原因遺伝子であることが確立された。
さらに近年、先天無虹彩ばかりでなく瞳孔偏位,Peters奇形 の ような前眼部形成不全 ,黄斑低 形成 などのさまざまな先天異常疾患 にお い てもPAX6変異が発見されている。
ヒトの PAX6 遺伝子は、発生過程で発現し,マウスでは小眼球を起こすSmalleye(Sey)遺伝子や ショウジョウバエ で複眼が形成されないeyeless遺伝子と相同であることが わ か ってきた。さらに,Halderらはショウジョウバエ の胚のさまざまな部位でPAX6と相同であるeyeless遺伝子を発現させたところ (targetexpression ),触覚,肢 などに複眼が発生したため ,この遺伝子が眼 の形態形成に おけるマスターコントロール遺伝子であることが 明らかになった。その後の免疫染色やinsitu hybridizationで,PAX6は虹彩のみならず眼球全 体に発現していくことが示され,PAX6 の異常が先天無虹彩において眼球全域に およぶ さまざまな臨床所見を引き起こして いることが裏づけられた。

Categorised in: 小児の眼科疾患