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2021年4月9日

12774:エタンブトール視神経症とは

清澤のコメント:結核やMAC症(非結核性抗酸菌症)に対してエタンブトールを使用して治療されたのちに、両眼性の中心暗点に伴う視力低下を来し、視力回復が乏しい複数の症例を経験しています。新しい治療法などがないかを新しい文献でおさらいしてみました。亜鉛を投与する理由なども分かりやすく記載されてます。https://eyewiki.aao.org/Ethambutol_Optic_Neuropathy#Treatment Eye Wiki

末尾に以前の記事をリンクします。

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要点: 臨床医は、EMBを使用しているすべての患者におけるEONのリスクに注意する必要があります。 EMBを開始する前に、ベースラインの眼の検査を行って、既存の眼の病理とベースラインの視野検査を文書化することをお勧めします。 EMBの患者は、リスク層別化されるべきであり、高リスク患者(例えば、高用量(> 15 mg / kg)、長期間、他の眼の併存疾患、ビタミン欠乏、または腎不全)が毎月評価されます。 EONは、EMBを開始してから数週間から数か月以内に発生する可能性があるため、高い警戒と臨床的疑いが必要です。ただし、EMBのすべての無症候性患者は、ある種の中心視力(視力、色覚、中心視野など)の評価を毎月受ける必要がありますが、これらのスクリーニング検査では、必ずしも毎回正式な眼科訪問を行う必要はありません。EMBの患者は、EONのリスクについてカウンセリングを受ける必要があり、EMBの患者の視力喪失の苦情は真剣に受け止め、これらの症候性の患者は完全な眼科検査を受ける必要があります。 EMBについて検証された毒性前スクリーニングプロトコルまたは検査はありませんが、正式な視力、中央視野検査、眼底検査、およびOCT pRNFL、ならびにおそらく電気生理学的検査(VEP、mgERGなど)を検討する必要があります。 EONの疑いのある患者。 EONでのEMBの迅速な中止は、永続的な視力喪失と不可逆的な視神経萎縮を防ぐために重要ですが、眼科提供者はEMBを中止する前に処方医に直接連絡する必要があります。ビタミンとミネラルの補給はEONで証明されていないままですが、考慮することもでき、一般的に良好である一方で視覚的予後は変動し、視神経萎縮の存在と重症度に部分的に依存します。

   ―――本文抄出――――

エタンブトール(EMB)はマイコバクテリウム種、特に結核菌や非結核感染M.アビウム複合体およびM.カンサシイに対する感染の治療に使用される抗生物質である。残念ながら、EMBの深刻で視力を脅かす副作用の1つは、エタンブトール誘発性視神経障害(EON)である。 EMBのあまり一般的ではない副作用には、このほかに末梢神経障害、皮膚反応、血小板減少症、および肝炎が含まれる。

疫学

結核の治療を受けた患者におけるEONの有病率は約1〜2%と推定されている。世界保健機関(WHO)によると、毎年約920万人の結核の新規症例があり、その55%がエタンブトールを服用する。治療を受けた患者のEONの発生率が約1〜2%であることを考えると、これらの統計は、毎年100,000ものEONの新規症例が存在する可能性があることを示唆している。さらに、EONのリスクは用量に大きく依存する。 1日あたり15、20、25、および35 mg / kgを超えるエタンブトール用量のEONの推定有病率は、それぞれ<1%、3%、5-6%、および18-33%である。いずれの治療用抗菌薬投与レジメンでも、EONには変動する、時には特異なリスクがあり、したがってEMBの真に「安全な」投与量は事実上ない。エタンブトールの投与量以外に、EONの危険因子には65歳以上の年齢と高血圧が含まれる。エタンブトールは腎臓から排泄されるため、腎疾患も視神経障害のリスクを高める可能性がある。最後に、複数の症例報告により、EONと同様の視神経障害の原因として、結核のもう1つの第一選択治療薬であるイソニアジドが特定されている。したがって、イソニアジドと組み合わせてエタンブトールを服用している患者は、視力喪失のリスクが高くなる可能性がある。

病因

球後視神経障害(初診時に正常に見える視神経乳頭)は、EOMの最も一般的な形態です。視神経に対するEMBの神経毒性作用の正確なメカニズムは不明ですが、この薬剤の金属キレート作用が原因である可能性があると考えられている。1つの理論は、人間のミトコンドリアで利用できる銅が少ないため、銅のキレート化が酸化的リン酸化を妨害するというものである。別の理論は、亜鉛のキレート化がリソソームの活性化を阻害するというものである。さらに、ラットの視神経に関する動物実験では、亜鉛欠乏症はミエリンの破壊とグリア細胞の増殖に関連しており、ヒトにも同様の影響がある可能性があることを示唆している。 さらに、EMBの長期使用は、視神経障害を悪化させる可能性のあるビタミンEおよびビタミンB1の欠乏と関連していることが示されている。

眼の症状

他の有毒な視神経障害とは異なり、EONは治療開始後の非常に短い期間で発生する可能性がある。症状は、薬を服用してから1〜36か月後に発症する可能性がある。患者の大多数(> 60%)は、両側性の痛みのない対称的な中枢視力の喪失、中枢視野(中枢/中枢暗点)および色弱を示す。視力喪失は、最小(20/25)から重度(光知覚なし)までさまざまであり、発症時の視力喪失の重症度は、しばしば軽度で潜行性である。色覚喪失はEONの最初の兆候である可能性があり、通常は赤と緑の色知覚の喪失を伴うが、青と黄色の喪失も可能です。中心視力喪失は、正式な視野検査での中心またはラケット暗点(軸内形態)を含む、最も一般的な視野欠損です。ただし、他の考えられる視覚障害には、視交叉の関与および末梢視野狭窄(軸外形態)による両耳側性半盲が含まれる。瞳孔の反応は最初は正常かもしれないが、その後、瞳孔は、近見反応(瞳孔の解離に近い光)を維持しながら、両側で鈍い瞳孔対光反射を発症させる。EONは左右対称であるため、相対的求心性瞳孔欠損(RAPD)は見られない場合がある。当初、視神経は眼底検査では正常である可能性があるが、視神経乳頭の蒼白は、視力喪失が進行するにつれて最終的に発症する可能性がある。

診断

エタンブトール視神経症(EON)の診断は、視力、視野および色覚検査によって臨床的に行われる。眼底検査は、特に網膜疾患における視力喪失の他の病因を除外するために必要である。視神経乳頭浮腫または黄斑病変の存在は、EONの診断に強く反対する。患者は、治療前の眼の病理を記録するために、EMB療法の開始前にベースラインの眼の検査を受ける必要がある。残念ながら、他の有毒な黄斑症(例えばヒドロキシクロロキン)とは異なり、EONにはスクリーニングのための前毒性の所見はありません。それにもかかわらず、EONのリスクの高い患者(例、長期または高用量のEMB、腎機能障害)は毎月視覚評価を受ける必要があり、EMBを使用するすべての患者は中心視力評価(例、視力、アムスラーグリッド)を毎月行う。このスクリーニングは完全に散瞳した眼科検査を必要としない。視力の変化に気付いた場合、患者は早急に眼科医に診てもらう必要があり、EONの疑いがある場合は、EMB療法を継続するか中止するかを決定するために、処方する医師に連絡する必要がある。

理想的には、EONの予防には、リスクのある患者の層別化、毎月の視力喪失のスクリーニング、および臨床的に重要で不可逆的な視覚変化と視神経萎縮の発症前のEONの検出が含まれる。視覚誘発電位(VEP)、光コヒーレンストモグラフィー(OCT)、多焦点網膜電図(mfERG)など、無症状のEONを検出するためのさまざまなスクリーニング法が提案されていますが、いずれも大規模な集団スクリーニングの目的で検証されていない。 VEPは、視覚刺激後に後頭皮質で生成された電気信号を使用し、刺激の約100ミリ秒後にp100波が発生する。 EONは、後頭葉への神経伝導の遅延を示し、その結果、p100波の潜時が増加する可能性がある。p100潜伏期の測定は、視神経炎などの視神経疾患の診断において確立された要素であり、最近の研究では、VEPがエタンブトールを服用している患者の無症候性視神経損傷の検出に役立つ可能性があることが示唆されている。残念ながら、視神経疾患(EONを含む)以外の視覚経路の病変(屈折異常、中膜混濁、網膜病変を含む)は異常なVEPを引き起こす可能性があるため、VEPはEONに特異的ではありません。

OCTはさまざまな視神経症の評価に使用され、臨床EON患者の乳頭周囲網膜神経線維層(pRNFL)の厚さと神経節細胞内網状層の変化を検出しますが、OCTが無症候性EONの効果的なスクリーニングツールであるかどうかは不明です。視神経の損傷に加えて、エタンブトールの毒性は網膜細胞層にも影響を及ぼします。mfERGは潜在性網膜症の検出に使用できるため、このモダリティを使用して、黄斑機能に影響を及ぼし、mfERGで検出可能な無症候性EONを特定できることが示唆されています。

鑑別診断

EMB以外に、複数の薬(イソニアジドを含む)が有毒な視神経症を引き起こす可能性がある。あらゆる原因による有毒な視神経症の臨床​​的特徴は、中枢性視力喪失、色覚障害、進行性の痛覚喪失、両側性、対称性の経過、鈍い瞳孔の対光反応、相対的な求心性瞳孔欠損の有無にかかわらない視神経乳頭蒼白の症状によって特徴付けられる、そして視野検査に関する中心暗点。有毒な視神経症の一般的な原因を示す。結核の治療を受けた患者の主な懸念は、推定EONのEMBの中止にもかかわらず進行性の視力喪失が、イソニアジドによる有毒な視神経症を含む別の視神経症を表す可能性があることである。

表.有毒な視神経症の原因

薬物の分類:薬物名

アルコール:メタノール、エチレングリコール

抗生物質:クロラムフェニコール、スルホンアミド、リネゾリド

抗マラリア薬:クロロキン、キニーネ

抗結核薬:イソニアジド、エタンブトール、ストレプトマイシン

抗不整脈薬:ジゴキシン、アミオダロン

抗腫瘍剤:ビンクリスチン、メトトレキサート

ヘビーメタル:鉛、水銀、タリウム

その他:一酸化炭素、タバコ

治療

現在、EONの効果的な治療法はありません。しかし、状態が早期に発見され、薬剤が(不可逆的な視神経萎縮の発症前に)迅速に中止された場合、患者の30〜64%が数ヶ月の間に視覚の改善を示すと報告されています。ただし、完全に回復することはまれであり、平均的な改善はスネレン視標の2行分です。年配の患者、特に60歳以上の患者は、若い患者に比べて回復力が低いことがわかっている。

EMBの金属キレート効果によって引き起こされる亜鉛と銅の欠乏はEONの発生につながると考えられているため、EONの可能性を減らす方法としてこれらのミネラルを補給することが提案されている。同様に、ビタミン欠乏症(例えば、ビタミンEおよびB1、9、12)はEONを悪化させる可能性があり、これらのビタミンは補充することができる。しかしながら、これらの微量栄養素の補給によるEONリスクの減少を検証するためには、さらに多くの研究が必要である。

予後

(視神経萎縮なしで)視覚変化の発症後にEMBを中止するほとんどの患者は、数週間から数ヶ月の期間にわたって視力を回復する。 OCTはpRNFLを測定でき、視覚的回復に関する予後情報を提供する可能性があるが、EON予後とOCTの間の構造と機能の相関は多少変動する。 EONが早期に検出され、EMB(エタンブトール)が直ちに中止された場合、患者の約30〜64%で視覚機能が改善します。ただし、一部の患者は完全に視力を回復し、他の患者は永続的な残存視力障害を残します。平均して、視力を回復した患者は、スネレン視標の2段階改善します。ほとんどの患者はある程度の視力改善を経験しますが、一部の患者は視力を回復しないか、EMBを停止した後も視力喪失を経験し続ける可能性があります。さらに、視神経乳頭蒼白はEONの過程の後半に発生しますが、視覚症状の発症時に視神経乳頭の蒼白が存在すると、予後の不良と関連します。

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