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2021年3月28日

12738:レーベル遺伝性視神経症およびイデベノン試験を受けた日本人患者の特徴:前向き、介入的、非比較研究:に対する投稿意見採録

清澤のコメント:細胞内の呼吸鎖の補酵素であるコーエンザイムQ関連薬剤のイデベノンについて、当時慶応大学にいた真島先生はそのレーベル病に対する有効性を提唱しました。イデベノンは日本でも脳卒中の治療薬として広く使われていたましたが、後にその有効性に疑義が提示されて、国内市場からは消え、保険での使用も出来なくなったという経緯を持つ薬剤です。ですから、現在この薬剤を使うには、海外から個人で輸入をしないと入手できません。そのような状況の中で兵庫医科大の石川先生は再度、イデベノンのレーベル病に対する有効性を検討する論文を苦労して書かれました。この論文に対する編集者へのレターがJapanese journal of ophthalmologyに掲載されています。 volume65, pages313–314(2021)そのレターの邦文訳を採録します。レーベル病の遺伝子のヘテロプラスミーについては、医科歯科大学の症例を真島先生に分析していただいた一家系の結果を私たちで論文化していましたので、私も気にはなっておりましたが、現在はどの検査センターでも分析をしては呉れない現状と思います。原著者の返事には特に重大な反論はなく、更に検討を続けるという平易な返答でした。

  ―――編集者へのレター――――

24週間にわたってND4変異体m.11778G>をIdebenone(900mg/日)で治療されたLeberの遺伝性視覚神経障害(LHON)を有する51人の患者の制御不能な前向きの介入研究に関する石川らの記事を読みました[1]。 0.2 logMAR の改善は、24 週後に 25.5% 、フォローアップ 48 週後に 33.3% で達成されました。以下のコメントと懸念があります。

この研究の主な欠点は、その設計です。この研究は制御不能であり、成功率として提供された数字が本当に信頼できるかどうかは不明です。最良補正された視力(BCVA)、視野、中心フリッカー頻度(CFF)、および網膜神経節細胞層複合体厚(RGCLcT)のベースライン値を、それぞれ治療開始後24週および48週のベースライン値と比較した。これらのパラメータは、健康または疾患制御のグループと比較されなかった。イデベノンの治療効果が発症時の重症度に依存する場合, 誤解を招く結果が続く可能性があります。

もう一つの欠点は、変種のヘテロプラスミーの率が提供されなかったということです。ヘテロプラスミー率を知ることは、表現型、コースと結果を決定する可能性があるため、非常に重要です。通常、LHON患者、あるいは同質体(100%)ではヘテロプラスミーの率は高いが、正確な数値は不可欠である。

さらに欠点は、研究薬の服用への遵守がどのように制御されたかは記載されていないということです。

もう一つの欠点は、副作用の報告を指します。イデベノンは通常、よく許容されるが、副作用, 吐き気など, 嘔吐, 胃の痛み, 緩い便, 頻脈, または感染のリスクの増加が報告されています。しかし、記事は、すべての患者が試験薬を容認することを除いて副作用について何も言及していません。したがって、これまでに説明した、または新しい副作用を経験した患者の数を知らされる必要があります。

自発的寛解は、異なるLHON突然変異の間で異なる。m.11778G>A変異体の自発的寛解はまれですが、時折報告されています。したがって、含まれている患者の何人がイデベノンよりも自発的寛解に起因すると推定される治療効果であったかを知っておくべきです。

イデベノンが疾患の発症後に与えられる患者では、治療効果が制限されたり、存在しなくなることもあります。治療効果が治療の発症と開始の間の遅延と負の相関関係にあるかどうかを知る必要があります。

著者らは、ATP産生の減少は酸化ストレスにつながり、網膜神経節細胞(RGC)の壊死に連続的につながり、したがって視神経萎縮に及ぶと仮定している。しかし、LHON症例の6~8%において、自発的な回復が報告されている。RMCが存在しなくなった場合、著者はどのように回復を説明しますか?著者らは、網膜神経節細胞層複合体厚RGCLcTがイデベノンの下で変わらないのに対し、BCVAが改善するとどのように説明しますか?細胞死の病態生理学的概念を機能障害のみに置き換える必要がありますか?

トランスアミラーゼの上昇、てんかん、せん妄、幻覚、無顆粒球症患者、慢性腎不全患者を除いた理由は考えられない。これまでLHONで行われたイデベノンに関するすべての研究で副作用はほとんど報告されていません。したがって,イデベノンが除外基準として使用される異常を高めてしまう可能性は全く低い。

全体として、石川らの興味深い研究には多くの欠点があり、結論を出す前に満たされるべきである。イデベノンの治療効果をテストするには、適切な研究設計、ヘテロプラスミー率、アドヒアランスのモニタリング、有害反応の報告、自発的寛解の議論、およびLHONの病態生理学的概念の改訂が必要です。

誠に

ヨーゼフ・フィンステラー博士

クリニク・ラントシュトラーセ、メッセリ研究所、ウィーン、オーストリア

Characteristics of Japanese patients with Leber’s hereditary optic neuropathy and idebenone trial: a prospective, interventional, non-comparative study

Japanese Journal of Ophthalmology volume 65, pages313–314(2021)

Categorised in: 神経眼科