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2020年4月8日

11735:NMOスペクトラム疾患とMOG脳脊髄炎の診断と治療:からその治療部分を抜粋。

清沢のコメント:抗アクアポリン4抗体陽性の視神経炎に対する血漿交換療法への評価を、医科の先生から聞かれました。以前のわたくしの記事がやや古いものでしたので、そのあたりを詳しく答えている2018年のドイツの文献から治療部分を訳出してみました。医師向けの記載なので、ご参考までにご覧ください。眼科医としては、神経内科医(または膠原病専門医)に依頼してステロイドのパルス治療から始めていただき、効果を見て免疫抑制剤や血漿交換療法を考えていただくという形とします。最近は免疫グロブリンの大量点滴や特異的抗体製剤もありますが、サトラリズマブとエクリズマブは非常に高価なので包括医療費支払い制度(DPC)病院では治療費が病院の持ち出しになってしまうことから使いにくい薬であると言う事も聞いたことがあります。

Diagnosis and Treatment of NMO Spectrum Disorder and MOG-Encephalomyelitis

Front. Neurol., 23 October 2018 | https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00888

Nadja Borisow, Masahiro Mori, Satoshi Kuwabara, Michael Scheel and Friedemann Paul

急性発作の治療
NMOSDおよびMOG-EMでは、急性発作は通常、1,000 mgの静脈内メチルプレドニゾロン(IVMP)で3〜5日間治療されます。ジャリウスらはIVMPで治療されたMOG-EM発作の50%で完全またはほぼ完全な回復を示しました。 NMOSDでは、IVMPが発作の17〜35%で完全な回復をもたらしました。奏効が不十分な場合、IVMP 2,000 mgでの治療の段階的拡大は転帰を改善する可能性があります。さらなる治療段階的段階的血漿交換(PLEX)または免疫吸着が可能です。 PLEXと免疫吸着は、NMOSD発作の治療における有効性に違いを示さなかった。以前の発作中のメチルプレドニゾロンへの反応が悪かった場合、それらは一次治療として(特に骨髄炎発作で)使用することもできます。 PLEXの早期開始は、臨床転帰を改善するようです。

予防的免疫抑制療法
NMOSDおよびMOG-EMの発作は、回復が不十分な重度の神経障害を特徴とすることがよくあります。多くの場合、発作後も関連する障害が持続します。ただし、MOG-EMはNMOSDよりも重症度が低く、再発リスクはAbの状態に依存することが示されています。 MOG-Abs(モグ抗体)の証拠がある一部の患者では、疾患経過中に抗体陰性状態への血清変換が発生する可能性があります。

免疫抑制療法が病気の活動を減らし、さらなる発作を避けるために不可欠であるという証拠が増えています。しかし、これまでにプラセボ対照試験は発表されておらず、1件のオープン無作為化臨床試験のみが実施されています。したがって、現在の治療パラダイムは、ケースシリーズ、遡及的観察研究、および専門家の意見に基づいています。以下、我々は、NMOSDとMOG-EMで現在使用されている治療法について説明します。

低用量プレドニゾン/プレドニゾロン
低用量の経口コルチコステロイドは、多くの神経疾患で使用されています。経口プレドニゾン/プレドニゾロンは、IVMPによる発作療法に続いて、用量レベルを下げて、アザチオプリン(AZA)またはミコフェノール酸モフェチル(MMF)治療の最初の数か月間は、これらの薬物が完全な効力を発揮するまでの薬として投与できます。考えられる副作用は、体重増加、高血圧、血栓症、骨粗しょう症、真菌およびウイルス感染、高血糖、胃炎および消化性潰瘍、精神障害およびクッシング症候群です。

NMOSDにおけるプレドニゾン/プレドニゾロンの経口投与による長期治療に関するデータは限られています。いくつかの研究では、低用量ステロイド療法によるARR(再発?)の低下が示される可能性があります。さらに、AZAの治療経験から、追加の経口プレドニゾンは、AZAが完全な有効性に達するまでの最初の3〜6か月の間、疾患の活動を減らすのに効果的であることがわかっています。

MOG-EMでは、経口プレドニゾンで低い治療失敗率が達成されました。 IVMP発作治療後の漸減中またはその後の経口プレドニゾンの中止後の再発の発生は、少なくともMOG抗体が持続する患者におけるMOG-EMのコルチコステロイド療法の有益な効果をサポートします。ただし、既知の副作用と他の代替治療法が存在するため、低用量のプレドニゾンを使用した長期治療は、慎重に検討する必要があります。

アザチオプリン(AZA)
AZAはプリン類似体であり、代謝拮抗物質として機能し、リンパ球の分化を阻害します。それにより、それは抗増殖効果と免疫抑制効果を持っています。 2〜3 mg / kg体重/日の用量で投与され、3〜6か月後に完全な効果が得られます。最初の期間は、追加の経口プレドニゾン[1 mg / kg /日]が必要であり、AZAが完全に有効になったときにゆっくりと漸減することができます。

最も重要な副作用は、貧血、白血球減少症および/または血小板減少症を伴う骨髄抑制です。細菌、ウイルス、真菌感染のリスクが高まります。さらに、肝酵素の上昇、吐き気または嘔吐が現れることがあります。特に長い治療期間後のまれな副作用には、皮膚などのマリグノーマ、および進行性多巣性白質脳症(PML)があります。さらに、プレドニゾンによる追加療法は、糖尿病誘発性の代謝状態、血栓症、または精神症状などの副作用のリスクを高めます。

AZAの代謝に関与する酵素であるチオプリンメチルトランスフェラーゼ(TPMT)の先天性欠損症患者は、骨髄抑制のリスクが高いです。したがって、AZA療法の開始後に血球数が著しく低下した患者はTPMT欠乏症をテストすることをお勧めします。

最近発表されたプロスペクティブ無作為化比較試験では、NMOSDにおけるAZAとリツキシマブ(RTX)の有効性が比較されました。 AZAにより、平均ARRが1から0.51に大幅に減少し、平均EDSSが2.40から1.95に減少しました。 AZAで治療された患者の54%は、1年後に無再発となりました。 77人のNMOSD患者を含む前向き研究と他の後ろ向き研究は同等の結果を示しました。

ジャリウスらによる研究では。 17名のMOG患者のうち14名(82%)が、AZAによる治療中に少なくとも1回の発作を起こしました。発作は、主に経口プレドニゾンによる併用治療を受けていない患者と最初の6か月に発生しました。これは、AZAが完全な有効性に達するまで、経口プレドニゾンとの併用治療の必要性を強調しています。

リツキシマブ(RTX)
RTXは、Bリンパ球の表面分子CD20に対するモノクローナル抗体です。 RTXはCD20 + Bリンパ球の枯渇を引き起こし、抗体産生プラズマ細胞の前駆細胞として機能します。それによって引き起こされる抗体形成の減少は、おそらくRTXの作用機序です。

最も頻繁に使用される投与計画は、1,000mgの静脈内投与で、2週間の間隔で投与され、その後、6か月ごとに1,000mgが投与されます。あるいは、最初は4週間にわたって毎週375 mg / m2の体表面を投与することができます。 6か月ごとの固定用量レジメンの代替として、CD19 + / CD20 + Bリンパ球のモニタリングとこれらの細胞の再構成の場合のRTXの投与が可能です。別のオプションは、CD27 +メモリーB細胞のモニタリングに応じてRTXを投与することです。これにより、場合によっては、累積RTX投与量を減らすことができます。これらのレジメンの1つが他のレジメンよりも治療上優れているという証拠は、今日まで存在しません。

最初の投与の前に、結核やB型肝炎などの活動性感染症を除外する必要があります。ワクチン接種状況と抗肺炎球菌ワクチン接種の更新が推奨されています。

副作用には、掻痒、頭痛、発疹、発熱などの輸液関連症状が含まれます。これらの症状のリスクを軽減するために、鎮痛薬/解熱薬と抗ヒスタミン薬の前投薬が推奨されます。ライエル症候群やスティーブンスジョンソン症候群などの感染症や重度の皮膚反応のリスクが高くなります。不整脈や心不全などの心臓症状が報告されています。さらに、神経科医は、長期RTX治療で発生する可能性のある低ガンマグロブリン血症を認識している必要があります。

2005年に、オープンラベル研究ではRTXで治療された8人のNMO患者における疾患活動の有意な減少を初めて記述しました。それ以来、RTXで治療される患者の数は増加しています。ただし、これまでのところ、RTODがNMOSDに及ぼす影響を調査する前向き研究はわずかしかありません。上記のNikooらによる研究は、平均ARR(再発発作回数)が1.30から0.21に減少したため、ARRが83%減少したことを示しました。平均EDSSは3.55から2.56に減少しました。他の前向きおよび後ろ向き試験では、RTXで治療された成人および小児患者において、ARRが0.1から0.46の間の値に大幅に減少することがわかりました。 NMOSDにおけるRTXの有効性と安全性プロファイルに関するさらなる概要は、局所的な文献に記載されています。

AZAおよびRTXは、NMOSDで最も頻繁に使用される免疫抑制剤です。 ARRとEDSSに関しては、両方の薬剤間の比較研究は、AZAに比べてRTXの優位性を示唆しているようです。したがって、RTXは、NMOSDで最も効果的な治療法であるように思われますが、一部の研究では、RTX誘発直後の疾患活動性の回復について説明しています。治療効果はAQP4-serostatusには依存しないようです。

MOG-EMでは、RTXによる治療で再発率が低下したのは、9人の患者のうち3人だけでした。発作のほとんどは、RTX注入の直後に起こりました。一部の著者は、低用量のプレドニゾンまたは毎月の静脈内免疫グロブリン(IVIG)による予防的治療が効果的でない場合、二次療法としてRTXを推奨しています。骨髄炎はしばしば重篤な副作用を引き起こすため、脊髄炎の患者では、初期段階からRTXが推奨されます。 RTXが実際にNMOSDよりもMOG-EMで効果が低いかどうかは、さらなる研究で分析する必要があります。

ミコフェノール酸モフェチル(MMF)
MMFは、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼを阻害する免疫抑制剤です。それにより、グアノシンヌクレオチドの合成、およびその後のBおよびTリンパ球の増殖が阻害されます。投与される毎日の投与量は750から3,000 mg / dの範囲です。

最も一般的な副作用は、白血球減少症、下痢、嘔吐、敗血症です。特にMMFが他の免疫抑制剤と併用されている場合、マリグノーマ(皮膚悪性腫瘍)のリスクが高まる可能性があります。

後ろ向き観察研究は、NMOSDおよびMOG-EMにおけるMMFの影響を調べました。患者の33/67(49%)は無再発で、44/53(83%)でEDSSは改善または安定しました。他の観察研究では、NMOSDで56〜60%の無再発患者の割合が同様の結果を示しました。 RTXによる治療と同様に、MMFへの反応はAQP4-serstatusに依存した差はありません。

MOG-EM患者では、MMFとステロイドの併用療法がプラスの効果をもたらすようでした。しかしながら、この効果はステロイドの漸減後に減少しました。 MMFが完全に効力を発揮するには数か月かかる場合があるため、追加したプレドニゾンの漸減は非常にゆっくりと行う必要があります。

静脈内免疫グロブリン (IVIG )
NMOSDでのIVIGによる治療に利用できるデータはさらに少なくなります。毎月IVIG 2–3回で治療されたNMO / NMOSDの6人の患者を含む小規模な後ろ向き研究では、ARRが0.75から0.15に減少したことが示されました。ある研究では、急性のNMOSD再発のIVIG治療が調査されましたが、予防的なIVIG治療に関するさらなるデータは欠けています。

Ramanathanらの研究では、IVIGで治療された7人のMOG-EM患者のうち4人は無再発でした。著者らは、MOG-EMを治療するための次のステップとして、低用量のプレドニゾンによる予防またはMMFまたはRTXによる毎月のIVIG(静脈内免疫グロブリン)による予防を推奨しています。ジャリウスらIVIG治療の11か月間およびIVIG中止後12か月間無再発であった1人のMOG-EM患者のデータを報告しました。

メトトレキサート(MTX)
メトトレキサート(MTX)は葉酸の類似体であり、葉酸拮抗薬として作用し、ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害します。これにより、DNAとRNAの合成を阻害し、免疫抑制効果と抗炎症効果があります。副作用には、吐き気や下痢などの消化器症状、骨髄抑制、肝酵素の増加などがあります。

NMOSDの後ろ向き研究では、ARRが64〜87%減少したことが示されました。 MOG-EMにおいて、MTXは5/6の患者で疾患の安定化をもたらしました。したがって、MTXは一次治療に反応しない、または他の治療の副作用に苦しむ患者の治療オプションによいようです。

MS免疫調節薬とまれな治療オプション
インターフェロンベータ、酢酸グラチラマー、フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブ、およびおそらくフマル酸ジメチルなどのMS薬による治療は、NMOSDに影響がないか、有害でさえあることが知られています。 MSの疑いがあるこれらの薬剤の1つで治療されたMOG-EM患者でも同様の結果が見られました。ただし、これらの薬物の治療効果に関する研究は、NMOSDよりもさらにまれです。

それにもかかわらず、ミトキサントロンは、その心臓毒性および骨髄毒性の副作用と、有害事象がより少ない代替品が入手可能であることから、NMOSD患者のARRを大幅に削減できます。シクロホスファミドは、NMOSDには効果がないようです。 MOG-EMにおけるミトキサントロンまたはシクロホスファミドの影響に関するデータはありません。

進行中の研究
これまでに、NMOSDにおける新薬の効果を調査するために、さまざまな臨床試験が進行中です。プラセボ対照臨床試験では、NMOSD再発率に対するCD19 + B細胞に対するヒト化モノクローナル抗体であるイネベリズマブ(MEDI-551)の効果をテストしています。 NMOSDにおけるB細胞減少療法の有効性は、RTXによる治療でよく知られています。 AQP4抗体陽性およびAQP4抗体陰性の患者だけでなく、昨年1年間に少なくとも1回再発したか、スクリーニング前に過去2年間に少なくとも2回再発した患者をこの研究に含めることができます。

調査中の別の薬剤は、補体タンパク質C5を阻害するモノクローナル抗体であるエクリズマブです。エクリズマブ治療により、活動性の高い14人の患者のうち12人が無再発となったオープンラベル研究からの有望な発見がありました。約130人の患者を登録することを目的としたその後の二重盲検プラセボ対照第3相試験は、現在非盲検拡張期にあります。

IL-6シグナル伝達経路の阻害剤であるトシリズマブは、高活性のNMOSDを有する合計15人の患者を含む2つのパイロット研究で疾患活動性の有意な減少を示しました。さらに、それは、付随する癌または腫瘍随伴症候群を伴うNMOSD患者における選択肢であるかもしれません。今日まで、トシリズマブとAZAを比較するオープンラベルのランダム化比較試験で患者が募集されています。トシリズマブの後続モノクローナル抗体であるサトラリズマブ(SA237)は、プラセボ対照二重盲検第3相試験で調査中です。新規の治療努力として免疫寛容を回復するための努力は準備中であるが、様々な技術的および概念的な問題が臨床試験および実践における迅速な実施を妨げています。

進行中または完了した(パイロット)研究および非伝統的な治療アプローチ、たとえば、セチリジン、NMOSDにおける調節性樹状細胞または自家骨髄由来幹細胞などに関する詳細情報は、https://clinicaltrials.govおよび現在の文献を参照。

概要
NMOSDおよびMOG-EMの診断と治療には、特別な臨床専門知識が必要です。 2015年のNMOSD診断基準と抗体検査とMRIの可用性が診断と比較の基礎となります。

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