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2019年4月8日

10621:抗NMDA受容体症候群における眼症状とは


抗NMDA受容体抗体視神経炎の眼底(
J Neuroophthalmol. 2014 Sep;34(3):316-9. doi: 10.1097/WNO.0000000000000140.
Optic neuritis in the setting of NMDA receptor encephalitis.
Cobo-Calvo A1, )

清澤のコメント:抗NMDA受容体症候群における眼症状としては脳炎の症状のほかに、視神経症がよく知られた症状である(1、2)。一部にオプソクローヌスやジスキネジアの記載があるが、眼筋麻痺の記載は見られなかった(3)。網膜に抗NMDA受容体の発現は強いが、機能的にも形態的にも網膜の変化は乏しい(4)以下に関連論文の概要を引用した。

1)N‐メチル‐d‐アスパラギン酸(NMDA)脳炎の最初の徴候としての視神経症

neuroophthalmology 2017年4月 41(2):90−93。 doi: 10.1080 / 01658107.2016.1262431

52歳の女性が3ヶ月間痛みのない失明。 銀行強盗容疑で拘留中。妄想型統合失調症と診断。視神経萎縮症を患っていた。 彼女の右眼の視力はNLPまで低下し、彼女の左眼は20/200 VAまで低下。 抗N-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)自己免疫性脳炎は、CSF血清学および臨床的疑いに基づいて診断。 彼女がコルチコステロイドとリツキシマブで治療され、臨床経過は改善した。

2)目の痛みと精神病

Samantha Colley他、(眼痛は視神経炎に依るもの)http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2013-201956

性的脱抑制と視神経炎のエピソード後の行動の変化を呈した30歳の女性の症例。 彼女の唯一の病歴は不安障害。血液検査と MRIは非特異的変化。CSFのPCRはウイルスに対して陰性。NMDA受容体抗体陽性。 抗NMDA受容体抗体脳炎と診断され、シクロホスファミドとメチルプレドニゾロンを効果的に服用し始めました。

3)抗N‐メチル‐D‐アスパラギン酸受容体脳炎におけるオプソクローヌス – ミオクローヌス症候群

Kurian Mほか, Archneurol 2010:67:118-121  doi:10.1001 / archneurol.2009.299。

アブストラクト:

バックグラウンド:抗N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(抗NMDAR)脳炎が最近自己免疫性/腫瘍随伴性脳炎として報告されており、大部分は若い女性が罹患している。

目的:抗NMDAR抗体との関連でオプソクローヌス – ミオクローヌス症候群を説明する。症例報告:ジュネーブ大学病院 患者23歳の女性、オプソクローヌス – ミオクローヌス症候群患者。

結果:胃腸炎のエピソードの2週間後、患者は精神運動の低下、進行性の歩行の不安定性、および眼球-ミオクローヌスに関連するうつ病の症状を発症した。 脳脊髄液検査では、軽度のリンパ球性多発性細胞増加症および髄腔内IgG合成がオリゴクローナルバンドで示された。 患者の状態は、無動性の無言症に急速に悪化し、続いて激越、せん妄、および幻覚の期間が続いた。これらは次第に落ち着いた。 しかしながら、前頭行動および実行機能不全は症状呈示後5ヶ月持続した。 腫瘍は見つかりませんでした。 抗NMDAR抗体は脳脊髄液中に見出された。

結論:オプソクローヌス – ミオクローヌスは、抗NMDAR脳炎の患者に発生することがある。 この疾患の迅速な診断は重要である。

この論文の考察部分から要点を抜粋:本例はオプソクローヌスがNMDARの機能不全またはまだ特徴付けられていないさらなる抗体の存在に関連していたことを示唆している。

オプソクローヌス – ミオクローヌス症候群の一連の21人の患者において、潜在的な標的自己抗原はシナプス後部の高密度領域に局在していた。シナプス後密度域はグルタミン酸NMDA受容体に関連するタンパク質の複合体である。この所見は、少なくともこれらの場合において、NMDAR機能不全がオプソクローヌスの発生に関与している可能性があることを示唆している。

オプソクローヌス – ミオクローヌス症候群は、抗NMDA受容体抗体症候群と並んでしばしば感染症や癌に関連している。広範囲の調査にもかかわらず、我々は患者の腫瘍は見つけられなかった。しかし、免疫療法によく反応し、そして良好な臨床結果を示した。特に腫瘍が除去または検出されない場合、再発が起こり得ることが理解される。Dalmau et alの症例シリーズの患者の40%において、脳炎からの回復後56ヶ月から3年後に腫瘍が診断されていた。

NMDAR脳炎の長期管理のための戦略は限られている。この患者は静脈内免疫グロブリン療法に対して優れた反応を示したので、我々はより積極的な免疫抑制を選ばなかった。Dalmau et alの一連の症例では、退院後、軽度の症状を残したかまたは最終的に完全に回復した患者の85%が、注意力低下、衝動性、および行動的問題を含む前頭葉機能障害の徴候を示した。私たちの患者はまだ症状の提示後5ヶ月で前頭葉機能不全の特徴を持っていた。可逆性抗NMDAR脳炎の1例では、1年の追跡調査で血清抗体は検出されなかったが、腫瘍は切除されなかった。これらの事例の解釈は、最初の症状が現れてから数年後に再発が起こる可能性があるため、慎重に行うべきである。ダルマウらの主に成人の100人の患者のシリーズで、15人は、脳炎の再発を有していた。より最近のシリーズは、特に腫瘍のない患者において、25%の再発率およびより遅い改善を示した。一方、自己抗体の消失は寛解を示すかもしれない。臨床的追跡調査に加えて、血清および脳脊髄液中の抗体測定の繰り返しは、再発の早期発見に役立つかもしれない。

最近の報告は、卵巣奇形腫および孤立性または古典的なオプソクローヌス – ミオクローヌス症候群の患者はNMDAR抗体を発症しないことを示している。我々の研究は、オプソクローヌス – ミオクローヌスが抗NMDAR脳炎で説明されている症候群と重なる可能性があることを示しており、その場合の患者はNMDAR抗体を持っている。

4)抗NMDA受容体脳炎後の視覚障害、網膜菲薄化はない

清澤のコメント:NMDA受容体は網膜にも発現しているが、抗NMDA受容体症候群でははっきりした網膜の菲薄化や網膜障害は検出されない。

Neurology, neuroimmunology, and neuroinflammmation 2016:3:e198。

オンライン公開2016年2月2日 doi: 10.1212 / NXI.0000000000000198

目的:

抗NMDA受容体(NMDAR)脳炎後の求心性視覚系における構造的および機能的変化を評価すること。

方法:

急性NMDAR脳炎後の31人の患者およびそれに匹敵する健康な対照を含むこの横断研究では、早期治療糖尿病網膜症研究チャートを用いた視覚機能および高機能コントラストテストを用いた低コントラスト感度として視覚機能を評価した。 網膜の変化は、乳頭周囲網膜神経線維層(pRNFL)および黄斑網膜内層の厚さの評価を伴う光干渉断層撮影法を使用して測定された。 残存臨床的障害は、修正Rankin Scaleを用いて説明された。

結果:

健康な対照と比較して、高コントラスト(logMAR 0.02±0.14 vs −0.09±0.14、 p <0.001)および低コントラスト(曲線下面積1.89±0.21 vs 2.00±0.26、 p = 0.039)の患者の視力は低下した。 。 よりひどく罹患した患者は、良好な回復を有する患者よりも視力検査において悪化した(logMAR − 0.02±0.11対0.08±0.17、  = 0.030)。 対照的に、患者は、pRNFLまたは神経節細胞複合体、内核層、外核層および網状層、ならびに光受容体層を含む網膜内層の厚さにおいて、一致した健康な対照と差がなかった。

結論:

急性NMDAR脳炎の後、患者は対応する健康な対照と比較して軽度の視覚機能障害を有するが、網膜構造は変化していないように見える。 これらの観察は、大脳皮質および皮質下構造におけるNMDARの機能不全に類似している前方または後方視覚経路NMDAR機能の障害を指し示す可能性がある。 あるいは、残留認知障害は視覚機能を低下させる可能性があります。

抗NMDA受容体(NMDAR)脳炎は、受容体のNR1サブユニットの細胞外N末端ドメインに対する抗体によって引き起こされるCNSの急性障害である。 患者は、健忘症、行動の変化、精神病、ジスキネジア、てんかん発作を伴う重度の精神神経症候群を発症し、低換気と意識低下を示すこともあります 80%の患者がよく回復し、0〜2の修正ランキンスケール(mRS)スコアを達成していますが、多くの患者は主に記憶および実行機能障害の形で認知障害を持ち続けています。MRIは、急性NMDAR脳炎患者の25〜50%で正常に見えるが、海馬、脳幹、ならびに脳の白質および灰白質において軽度および一過性のT2 /体液性逆位回復過信号を示すことがある。 対照的に、NMDAR脳炎から回復している患者では、機能障害および白質脳の変化、ならびに記憶障害に関連した海馬損傷の持続が最近観察されました。 網膜ニューロンはNMDARを発現しますが、これはとりわけコントラスト感度に関連しており、急性NMDAR脳炎の潜在的な標的となる可能性があります。 具体的には、NMDARサブユニットまたは機能的NMDAR発現のためのmRNAは、いくつかの脊椎動物の水平細胞、アマクリン細胞、および神経節細胞において示されている。 視機能障害は急性NMDAR脳炎の一般的な症状ではない。 しかし、頻繁に重度の症状が見られる場合、視覚症状は注意を引かないか、または急性疾患段階の間に評価するのが難しいかもしれません。 さらに、脱髄症候群との重複が最近NMDAR脳炎患者のサブグループに記載され、その多くは視神経炎によって引き起こされた視覚障害を持っています。 この研究の目的は、NMDAR脳炎後の潜在的な構造損傷および潜在的な視覚機能の変化について網膜を調査すること。

方法 患者とコントロール

この横断的観察研究のために、NMDAR脳炎の急性病期からの回復後の患者を、Charité-UniversitätsmedizinBerlinの神経科の外来診療所から募集した。 診断は、患者のCSFにおける免疫グロブリンG(IgG)NMDAR抗体および特徴的な臨床症状に基づいた。 

結果

NMDAR脳炎の患者31人(女性28人/男性3人、平均年齢28.7±8.9歳)をこの研究に含め、マッチした健康な対照(女性28人/男性3人、28.6±8.0歳)と比較した。 性別の一致は正確でした。 年齢はグループ間で異ならなかった( p = 0.889)。 患者のmRS中央値は1(範囲0〜3)でした。 17人の患者は臨床的に障害のない(mRS≧2)が14人の患者に対して臨床的障害を示さないかまたは軽度の残留臨床障害を示した(mRS = 0または1)。

NMDAR脳炎患者では、適合した健康な対照と比較して視力が減少した。 さらに、FACTは患者においてより低かった。FACT試験における5つすべての空間周波数(A〜E)の平均スコアは、対照と比較して患者において減少したが、3つの最高周波数(C〜E)のみが有意に達した。 高コントラストVA検査において、臨床的障害が全くないかまたは軽度の患者が、より高い障害のある患者よりも良好に機能した。 しかし低コントラストFACT試験において群間差はなかった。

患者と対照は、網膜層の厚さ測定値に違いはなかった。 乳頭周囲RNFL、黄斑GCC、INL、OPNL、およびPRLはすべて、一致する健常対照の範囲内であった。

討論

我々はNMDAR脳炎後の患者における高コントラストと低コントラストのVAの穏やかな低下を報告しており、それは – なお標準値の範囲内であるが – 一致した健康な対照におけるよりも低かった。 重要なことに、より重症の罹患患者は良好な臨床的回復を有する患者よりも悪い高コントラストVAを有していた。 対照的に、我々は構造的な網膜損傷を観察しなかった。

◎患者の正常に見える網膜構造を考えると、観察された軽度の視覚機能喪失の根底にある病態生理学のための2つの候補メカニズムに関する考案。

 第一に、いくつかの網膜ニューロンサブタイプがNMDARを発現するので、網膜を含む求心性視覚系が直接影響を受ける可能性がある。 NMDAサブユニットをコードするmRNAは主に内網膜において発現される。 INLでは、水平細胞およびアマクリン細胞はNMDARを発現する。 両方の細胞型は介在ニューロンであり、それらは網膜神経節細胞に伝播する前に光受容体からのシグナルを統合する。 さらに、神経節細胞は、いくつかの脊椎動物において機能的NMDARを発現することが示されている。上記の研究は、興奮性シナプスの組織化、より具体的にはコントラスト感度の調節におけるNMDARの役割を示唆している。 我々の研究では、全てのOCT網膜層測定は患者と健康な対照で同様であり、網膜の実質的な構造的損傷または神経変性に対して議論した。おそらく、機能的変化は、超微細構造的なシナプスの変化に基づいている可能性もあり、それはOCTでは検出できない。 これは、通常の日常的な画像診断にもかかわらず機能的連結性の変化を示す脳のMRI分析と一致していた。  OCTは網膜の変化を評価するだけであるが、求心性視覚系の影響は、例えば視神経、視放線、または一次視覚皮質において順行性である可能性がある。 逆行性経シナプス変性は多発性硬化症のような疾患において示されており、これは実質的な神経変性も網膜に存在することを意味する。 さらに、NMDAR脳炎後の患者の構造的および機能的安静状態MRIを用いた以前の研究では、視覚皮質の肉眼的変化は報告されていなかった。 

第二に、視覚機能障害はおそらく求心性視覚経路の変化からではなく、少なくとも部分的には視覚検査中の皮質処理障害から生じる。 広範な白質損傷を伴うNMDAR脳炎後の患者における以前に報告された機能的および構造的変化は、この仮説を支持する。 さらに、多発性硬化症患者を対象とした以前の研究では、認知機能障害は求心性視覚経路の影響を超えた視覚検査結果と関連していることが示された。 無または軽度の患者と既存の残存臨床的障害を有する患者との間の違いは、これが少なくとも部分的に我々の研究の場合であるかもしれないことを支持する。 認知障害は他の方法でテストスコアに影響を与えるかもしれません。 例えば、認知障害のある患者は定期的に屈折を更新する可能性が低いかもしれない。

Categorised in: 神経眼科