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2020年7月14日

12082:コロナウイルス免疫T細胞からB細胞へ:基本的な総説の紹介です

この論文の意義は、下の最新の記事につながる点です。つまりコロナ感染を制御するのはB細胞だけでなくT細胞系の免疫も重要だという点です。しかしその対象が中枢神経系に限局して書かれています。

清澤のコメント:前の記事に関連して「T細胞とコロナウイルス」で探したら少し古いですがこの総説が出てきました。参考に抄出しておきますが、呼吸器ではなく中枢神経系での感染を扱っています。(最近の新型コロナ出現よりも前の文献です。清澤の理解しきれていない拙い翻訳ですみません。文献番号を残しておきます。)

CORONAVIRUS IMMUNITY From T cells to B cells  (The Nidoviruses. 2006; 581: 341–349. doi: 10.1007/978-0-387-33012-9_61https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7124054/ここから原著にたどれます

Cornelia C. Bergmann, 他( Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH 44106 )


1.はじめに
中枢神経系(CNS)とその経路。
CNSの感染はホストに独特な挑戦を提供します。迅速な応答は病原体を制御するために不可欠ですが、すべてのホストの認知および重要な機能を制御する高度に専門化された細胞間の通信ネットワークにも影響を与えます。 1-3
CNS常駐細胞は、主要組織適合性複合体(MHC)分子を静止状態で発現するため、T細胞を活性化する可能性を最小限に抑えます。 CNSの免疫学的活動は、専用のリンパ排液システムがないこと、およびニューロトロフィンとTGF-βの構成的分泌によっても抑制されます。 3-5
最後に、関連する内皮細胞間の密着結合: 血液脳関門(BBB)と接着分子の限られた発現により、T細胞だけでなく抗体などの大きな分子がCNSに入るのが制限されます。 2、5
「危険」信号がない場合、少数の活性化/記憶T細胞がランダムにCNSをパトロールしますが、抗原認識がない場合、それらは消えます。 2
この静止状態は、多くのCNS感染に続いて引き起こされる激しい炎症反応と劇的に対照的です。向神経性コロナウイルスによるマウスCNSの感染は、先天性の相互作用を示す優れたモデルシステムを提供します。
適応宿主エフェクター機構による免疫応答および免疫病理を犠牲にしたウイルス複製の制御。:神経向性マウス肝炎ウイルス(MHV)株JHMVによる感染は、マウスに急性脱髄性脳脊髄炎を引き起こします。 6-8
生き残ったもの(生存者)はおよそおよそ検出可能な感染性ウイルスを持っていません。感染後2週間(p.i.)、ウイルス性抗原とより顕著にRNAは、CNS内で排他的に2年間まで検出可能です。さまざまなT細胞を介した機能を利用して、異なる細胞型の急性ウイルス感染を制御するにもかかわらず、おそらくCNSの完全性を保護するように設計されたホストの制御メカニズムが、ウイルスの排除に失敗しています。 CNS外植片から、または外植片の前に中和抗体(Ab)を除去するために灌流された免疫抑制マウスから。生存者はほとんどまたはまったく臨床症状を示さないが、異常な組織学的変化は、多発性硬化症に関連する病理学的変化と同様に、進行中の一次中枢神経系脱髄を示しています。
ウイルスが複製能力のある形態で存続する可能性がある手がかりは、抗ウイルス抗体産生において遺伝的に障害のあるマウスによって提供されました。 9、10
感染性ウイルスの最初の効果的な除去にもかかわらず、ウイルスは抗ウイルス抗体の非存在下で再発しました。このレビューで説明されているデータの大部分は、2.2v-1と呼ばれるモノクローナルAb中和JHMVエスケープ変異体に関連したものです。 11
ミクログリア、星状膠細胞、オリゴデンドログリアは感染の主な標的です。ニューロンはまれにしか感染せず、ニューロンの機能障害によるマウスの死を回避します。したがって、慢性感染に関連する生存および脱髄は、著しく増強されます。さらに、CNS特異的免疫応答を潜在的に妨害する肝炎は、脳内(i.c.)感染後は非常にまれです。

2.自然応答と適応応答の間のリンク..(略)

3. T細胞を介した免疫制御 (清澤注 2020.7.14に翻訳に追記しましたが、十分に理解できた翻訳ではありません:すみません)

T細胞を介した免疫制御
T細胞、最も顕著なのはCD8 +サブセットであり、最も重要な抗ウイルス機能を提供します。7  CD4 + T細胞は、ウイルス特異的CD8 + T細胞の増殖を強化し、CNS内でCD8 + T細胞の生存率を維持することにより、重要なアクセサリー機能を提供します。  炎症の初期のT細胞サブセットの明確な局在は謎を構成します。 CD4 + T細胞はBBBを通過し、血管の周りに蓄積します。 対照的に、CD8 + T細胞は、ウイルス複製の部位によって誘導される可能性がある実質に移行します。感染した組織を通過するT細胞サブセットの異なる能力は、CD8 + T細胞ではなく、CD4 + T細胞によるTIMP-1発現に関連付けられています。22 これらの発見は、CNS実質への移行が移行を促進するプロテアーゼによって制御されるだけでなく、移行を停止させる可能性のあるプロテアーゼ阻害剤によっても制御されるという新しい概念を示唆しています。

初期のT細胞浸潤の大部分は無関係な抗原に特異的な記憶T細胞ですが、これらはウイルス特異的T細胞に置き換えられています。39  ピークT細胞蓄積中、CNS内のCD8 +およびCD4 + T細胞の大部分はウイルス特異的です7、30 ウイルス特異的CD8 + T細胞は、末梢に比べてCNSで10倍高い頻度で蓄積します 30、31  この高頻度は、ウイルス特異的エクスビボ細胞溶解およびウイルス複製の効率的な制御と相関しています。10、30、40、41  星状細胞、ミクログリア/マクロファージ、およびオリゴデンドログリアの異なるT細胞エフェクター機能に対する感受性は、細胞タイプに固有です。 42、43 アストロサイトとミクログリアでの複製は、オリゴデンドロサイトではなく、パーフォリンを介した細胞溶解によって制御されます。 42  対照的に、IFN-γはオリゴデンドロサイトでの複製を制御しますが、アストロサイトとミクログリアでのウイルス除去には不十分です。 43  Fas / FasL経路がなくても、ウイルスのクリアランスや病理は変わりません。 44  T細胞エフェクターメカニズムの明確な抗ウイルス効率は、IFN-γまたはパーフォリンを欠くCD8 + T細胞の感染した免疫不全レシピエントで確認されました。 21、36 全体的に、パーフォリンと比較してIFN-γのより顕著な役割は、どちらかの機能のみの存在下でのウイルス制御の強化と死亡率の低下によって明らかです。 21、36、42、43  重要なことに、オリゴデンドログリアで選択的にIFN-γシグナル伝達欠損を持つマウスの感染は、オリゴデンドログリア感染の制御における二次的効果ではなく、IFN-γの直接的な役割をサポートします。 45 パーフォリンを介した細胞溶解に対するオリゴデンドログリアの耐性の根拠は、特に、MHCクラスIがJHMV感染時にオリゴデンドログリアで上方制御されているため、不明です。 46 それぞれ、アストロサイトおよびマクロファージ/ミクログリアにおけるウイルス複製のパーフォリンを介した制御は、MHCクラスIを介した細胞溶解に関与しています。

感染性ウイルスが排除された後、炎症性細胞、ウイルス抗原、およびウイルスmRNAが存続します。無菌免疫を達成できないことは、T細胞機能からのウイルス回避、またはT細胞機能の喪失を示唆している。確かに、ウイルス固有のCD8 + T細胞による応答性は、ウイルスのクリアランスに伴う細胞溶解レベルで失われます。 30、47  CD8 + T細胞はIFN-γ分泌に障害がないため、機能喪失は脱髄または抗原負荷のいずれかとは無関係であり、アネルギーが原因である可能性は低いです。 30、47  一次MHV感染の解消中および持続期間中のCD8 + T細胞媒介性細胞溶解の喪失は、神経向性インフルエンザウイルスチャレンジ後の再活性化メモリー細胞における細胞溶解機能の保持とは対照的でした。 48 類似の研究では、以前に免疫したマウスの炎症を起こしたCNSからのMHV固有のメモリCD8 + T細胞は、IFN-γとグランザイムBの産生の増加、およびチャレンジ後のナイーブマウスと比較して単一細胞レベルでの細胞溶解の増強を示します。 47  エフェクター機能の強化により、ウイルス制御がより効果的になりました。重要なことに、再活性化されたメモリーCD8 + T細胞は細胞溶解性を保持した
初代CD8 + T細胞と比較してグランザイムBレベルの増加と一致する機能です。したがって、ウイルス固有の細胞溶解機能の喪失は、炎症を起こしたCNS環境の固有の特性ではなく、メモリーCD8 + T細胞と比較して、一次細胞の異なる分化状態を反映しているようです。

感染性ウイルスの除去後の大幅な減少にもかかわらず、持続性T細胞はウイルスの持続性と進行中の脱髄の特徴です。6、7  CD8 +コンパートメント内のウイルス特異的T細胞のパーセンテージは、感染全体を通して著しく安定しています10、30、47  無差別のホメオスタシス保持または代謝回転を示唆しています。 T細胞保持の維持におけるウイルスの持続性および/または継続する病状の役割は、持続性またはミエリンの喪失に関連しない神経向性MHVによる感染後のCNSからのT細胞の完全な喪失によってサポートされます。 40
ウイルスによるコンポーネントも、急性感染と比較して持続中のT細胞受容体の特異性が限られているCD8 + T細胞集団の選択によって示唆されました。 49

最後に、急性感染と持続性の両方におけるCD8 + T細胞によるウイルス誘発TNF-α分泌は低く、47中枢神経系内のT細胞の保持は分泌の減少が原因である可能性があることを示唆しています。 アポトーシス誘導因子の。 CNSにおけるT細胞維持への局所的な恒常性増殖または進行中の募集の貢献は不明のままです。 予備的証拠は、リンパ系器官の記憶細胞の抗原非依存性ホメオスタシスを調節するIL-15は必要ないことを示唆しています(Bergmann、未発表)。 メモリー細胞はCNS51へのトラフィックが不十分であり、急性感染に応答して動員された活性化T細胞は、同種抗原認識時にCNS内にのみ保持されます。 2、39 これらの最近の観察は、非常に限られた局所的交代と末梢での動員の両方を支持しています。

4.体液性免疫制御の持続性(略)

5.傍観者の採用と病理 (略)
6.結論
MHVによるCNS感染からいくつかの新しい概念が浮かび上がってきました。 T細胞サブセットには、CNS内を移動するための異なる能力があるようです。クロストークは強化されたCD8 +で示されます
T細胞機能とCD4 + T細胞の存在下での生存。
感染の異なる細胞標的は、T細胞エフェクター機能に対して異なる感受性を持っています。抗体の不在下での感染性ウイルスの再活性化と相まって、CNSにおけるウイルス特異的ASCの蓄積と維持は、T細胞免疫ではなくCNS内の抗体分泌がMHV CNS持続の制御に絶対的に重要であることを示します。最後に、持続中のCNSにおけるT細胞とASCの両方の保持は、ミエリン喪失が進行中の免疫応答に関連し、低レベルの乏突起膠細胞感染によって持続していることを示唆しています。

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