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2020年5月21日

11900:Covid-19に効果的な薬剤を見つける最も速い方法:NEJM記事紹介

清澤のコメント:新型コロナウイルスに効く薬剤を素早く見つける方法の概説がNEJMに投稿されていました。今回の創薬の基本的発想を知ることができますので抄出してみます。それは、優秀な個人が何かを試すというのとは違って、壮大な数の可能性を体系的につぶしていくイメージの巨大科学である。

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〇アプローチの1つは、異なるウイルス(C型肝炎やエボラ出血熱など)に効く薬がCovid-19にも効くことを期待すること。次に、そのライフサイクルを中断するように、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のタンパク質を合理的かつ具体的に標的とすることもできる。

図1。nejmcibr2007042_f1 (2)

SARS-CoV-2ビリオンとそのタンパク質。
SARS-CoV-2ゲノムは、ウイルスが人間に感染して複製するために必要な約25のタンパク質をコードしている(図1)。これらの中には、感染の初期段階でヒトのアンギオテンシン変換酵素2を認識する悪名高いスパイク(S)タンパク質がある。ウイルスとヒトのタンパク質を切断する2つのプロテアーゼ。ウイルスRNAを合成するRNAポリメラーゼ;そしてRNA切断エンドリボヌクレアーゼ。ウイルスタンパク質に結合してそれらの機能を停止させる可能性のある薬物を見つけることは、多くの研究機関にとって論理的前進であり、優先事項である。

図2。nejmcibr2007042_f2

創薬における計算ハイスループットアンサンブルドッキング。
この目標に向けたアプローチの1つは、計算構造に基づく創薬を使用して自然を模倣すること(図2)。このプロセスでは、コンピューターが試験化合物をタンパク質標的の3次元モデルの結合部位に「ドッキング」する。化合物の結合親和性は、薬物とそのターゲットの間の相互作用を定量化する物理学ベースの方程式を使用して計算される。次に、上位にランクされた化合物を実験的にテストして、それらが実際に結合し、細胞および動物モデルで必要な下流効果(ウイルス感染の阻止など)があるかどうかを確認する。

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を治療するために、1990年代に発見されたネルフィナビルなどの抗ウイルス薬を見つけるには、構造に基づく創薬が重要。しかし残念なことに、当時のプロセスは比較的非効率的であった。

1990年代以降、スーパーコンピュータで 10億を超える化合物の固定ドッキングを数日で実行できるようになった。仮想ハイスループットスクリーニングは、実験的ハイスループットスクリーニングよりも優れており、非常に強く結合している化合物を迅速に特定できる。さらに、候補薬物を以下のプロセスでスクリーニングできる。1つは「アンサンブルドッキング」と呼ばれる手順で結合部位によって形成されるさまざまな形状を使用する。この2つめアプローチは、固定ドッキングよりも現実的であり、たとえば、2000年代以降のHIV薬物発見の取り組みに成功している。

現在世界で最も強力なサミットスーパーコンピューターでターゲットの多くのレプリカの分子動力学シミュレーションを並行して実行でき、それぞれがわずかに異なる立体配座空間を探索できる。SARS-CoV-2タンパク質薬物ターゲットの包括的なシミュレーションモデルは、Summitを使用すると1日で取得できる。構造ベースの創薬分野は、迅速な結果のために準備されている。

今何が起こっているか?新薬の発見と承認のための骨の折れる、10年に及ぶ古典的経路は、現在のパンデミックにあまり適していない。安全性プロファイルが知られているため、既存の薬物の転用は、展開に潜在的に迅速なメカニズムを提供する。ウイルスSタンパク質への転用化合物データベースのスーパーコンピューター駆動のアンサンブルドッキング研究の予備レポートが、2月中旬に公開され、8000の化合物が受容体結合ドメインへの計算された結合親和性に従ってランク付けされた。元のSタンパク質仮想画面からのトップランクの化合物は、生きているウイルスに対する活性についてテストされている。結果は、迅速で反復的なプロセスで将来の計算に適用される。

しかし、加速されたCovid-19研究の世界では、進歩はすぐに時代遅れになっている。 Sタンパク質やその他のウイルス標的の多くの新しい実験的3次元構造は、シミュレーションとドッキングが洗練されて繰り返される必要があるプロセスであり、連続してすばやく報告されている。 薬物結合を予測するために人工知能が使用されている。 さまざまな種類の実験室スクリーニングプログラムが世界中で設定され、増加している。 一方、いくつかのSARS-CoV-2タンパク質については、仮想ハイスループットスクリーニングおよびアンサンブルドッキングパイプラインが、スーパーコンピューター上および膨大なクラウドコンピューティングリソースの使用の両方で、フルプロダクションモードになっている。 これは、特定の時間枠内での成功を保証するものではないが、合理性、科学的洞察、および独創性と利用可能な最も強力なツールの組み合わせにより、最高の成果を得ることができる。

Categorised in: 全身病と眼