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2021年8月26日

13063:スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson Syndrome: Eye wiki記事を参考に説明

スティーブンス・ジョンソン症候群がお手伝いに行っている病院の外来で話題になりました。以前にもこのブログで話題に取り上げたことがありましたが、最近のこの話題の動向をEye wikiで追跡し概要を紹介してみましょう。原因論にしても既に多型紅斑の一部ではなく、対策にしても様々に新しい記述が増えています。元の記事の寄稿者:はアーデンH.ワンダー、MDです。 前回の記事も末尾に引用しておきます。

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スティーブンス・ジョンソン症候群

序章

スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)は皮膚科の緊急事態であり、全身表面積(TBSA)の10%未満が関与する表皮および粘膜の水疱性病変の存在を特徴としている。SJSはまれな疾患プロセスであり、年間100万人あたり2〜7例の発生率が推定される。初期の段階では、SJSは通常インフルエンザのような前駆期を示す。これは、体幹と顔を含む発疹の発症に先行するか、同時に発生する可能性がある。病気が進行すると、発疹が合体し、関与する領域に水疱ができ、最終的に表皮層が剥がれ落ちる。

SJSと中毒性表皮壊死症は、同じ病気のプロセスの範囲にあると考えられている。SJSは、TBSAの関与が10%未満の、より穏やかなバリアントだ。TEN-SJSは、10〜30%のTBSAが関与する中間分類です。TENは最も深刻な形態である。SJS-TENの急性期には、患者の80%が眼に関与する。注目すべきことに、SJS-TENに続発する慢性的な眼の変化は、小児症例の21〜29%および成人生存者の27〜59%で発症する。 

病態生理学

スティーブンス・ジョンソン症候群の正確な病態生理学は不明。SJS症例の最大75%は、薬物または薬物代謝物に対する薬物過敏反応の遅延に起因しています。これらの例では、責任ある薬物または薬物代謝物はケラチノサイトによって処理され、主要組織適合遺伝子クラスI複合体を介してCD8細胞傷害性T細胞に提示される。これは、問題の薬剤に対してプライミングされた細胞傷害性T細胞の増殖につながり、追加の細胞傷害性T細胞とナチュラルキラー細胞を表皮に動員するシグナル伝達カスケードを開始する。表皮に動員されると、細胞傷害性T細胞とナチュラルキラー細胞は、カチオン性細胞溶解タンパク質であるグラニュライシンを放出します。グラニュライシンは標的細胞の細胞膜を破壊し、標的細胞へのイオンの流入を可能にします。これはミトコンドリアの損傷を引き起こし、アポトーシスメディエーターを活性化してケラチノサイトのアポトーシスを引き起こす。

薬物過敏症に起因しないSJS症例の残りの25%は、感染源が原因であると考えられている。これらの症例の大部分は、マイコプラズマ肺炎感染による。

分子模倣の場合、体がM.pneumoniae表面抗原に対する抗体を形成すると仮定されています。これらの細菌表面抗原は、構造が自己抗原と類似しています。

疾病分類

SJS、SJS / TEN、およびTENは、同じ疾患プロセスのスペクトルを表しています。これらの各エンティティ間の分類は、全身の表面積の関与の程度に基づいています。SJS-TENスペクトラムと全身表面積の関与の程度は、スティーブンス・ジョンソン症候群が<10%、スティーブンス・ジョンソン/中毒性表皮壊死症は10〜30%、中毒性表皮壊死症は> 30%である。

診断

スティーブンス・ジョンソン症候群は臨床診断である。誤診の重大な影響を考えると、患者が高熱(> 102.2)、倦怠感、関節痛、体幹、首、顔を含む黄斑発疹、および最近の一連の症状を呈する場合、SJSの臨床的疑いの高い指標があるはずである。新しい薬への曝露の履歴、または既存の薬の最近の投与量の増加。SJSの診断は、患部の皮膚生検を行うことで確認できる。SJS皮膚病変の組織学的分析は、わずかな血管周囲リンパ組織球浸潤を伴う部分的から全層のケラチノサイト壊死を明らかにしている。最近の研究では、グラニュライシンがSJSの診断のマーカーとして使用できることが示されている。

薬物過敏症が疑われる場合は、刺激物質を特定する試みを行う必要がある。疑わしい薬はすぐに中止する必要がある。患者が何も最近の薬物暴露を持っていない場合は、診断を確認するために血清学的検査を行う。肺炎関連SJSの症例は、薬物によって誘発されるSJSと比較してより重篤な眼の合併症がある。[

薬物誘発性SJS

SJS症例の最大75%は、薬物過敏反応の遅延に起因しています。最も一般的な煽動薬を表に示す。ドラッグクラス、ドラッグクラスのメンバー、薬の使用目的は次の通り、①キサンチンオキシダーゼ阻害剤、アロプリノール、尿酸値を下げる。②抗けいれん薬:フェニトイン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール。発作の治療、抗菌性スルホンアミド:スルファメトキサゾール、スルフィソミジン、スルファジアジン、スルホンアミド。抗生物質。④ナトリウムチャネル遮断抗てんかん薬:             ラモトリジン。発作の治療。⑤非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン。HIV抗ウイルス剤。⑥オキシカムNSAID:メロキシカム、ピロキシカム。抗炎症剤。

SJSに関連する眼科用医薬品

SJSの誘発とは一般的には関連していないが、以下はSJSの誘発に起因するとされている経口および局所点眼薬のリストである。]経口剤:スルホンアミド、ドキシサイクリン、NSAID。局所剤:スコポラミン、トロピカミド、スルホンアミド

感染因子

感染性病原体は、SJSの最大25%を刺激する責任がある。肺炎マイコプラズマはこれらの症例の大部分に関与しており、SJSのすべての非薬物誘発性症例の88%を占める。単純ヘルペスウイルス(HSV)と多形紅斑(EM)の間には強い関連性がありますが、HSVは少数のSJS症例の原因物質であるにすぎない。

危険因子

HIVSJSの発生率は、HIVに感染した個人の方が一般集団と比較して100倍高い。

HLAサブタイプ:特定のHLAサブタイプは、特定のクラスの薬剤に曝露した後、さまざまな集団でSJSを発症するリスクが高い。

急性期SJS

SJSの患者の大多数は前駆期を経験し、それは皮膚所見の発症の前​​または後に起こる可能性がある。前駆期は、高熱(> 102.2)、倦怠感、筋肉痛、関節痛、および角結膜炎を特徴とする。SJSに関連する発疹は、通常、体幹と顔に不明確な柔らかい斑点として現れます。これらの斑点はその後合体し、皮膚は絶妙に柔らかくなる。病気の進行が進むにつれて、皮膚の関与する領域は、コンフルエントな斑点から小胞および水疱に移行します。皮膚のこれらの領域は、最終的に壊死し、脱落します。

SJSの急性期は、通常8〜12日間続き、その後、皮膚の露出した領域が再上皮化される。化膿性分泌物を伴う両側結膜充血は、最初の症状で最も一般的な眼の所見であり、急性SJS症例の78%に見られる結膜炎は、皮膚発疹の発症前、発症中、または発症後に発症することがある。疾患経過が進行するにつれて、眼表面への炎症性変化は、麻痺および結膜潰瘍の発症を引き起こし、その後、偽膜形成、上皮脱落、前部ブドウ膜炎、全眼炎、角膜潰瘍、および角膜穿孔を引き起こす可能性がある。[急性期の眼球麻痺および瞼板結膜潰瘍の部位と、SJSの後期の瞼球癒着、結膜下瘢痕、および後眼瞼縁角化の発生との間には高い対応がある。

時間・眼の症状・影響を受けた患者の割合は、1日目・結膜炎(78%)、結膜下出血(33%)、結膜(28%)。3日目・結膜潰瘍、表在性の点状上皮びらん(50%)、上皮の欠陥(         25%)、眼瞼縁潰瘍。4週目・瞼球癒着(28%)、アンキロブレファロン(11%)。5-6週目・睫毛乱生(8%)、前眼瞼炎(6%)・涙点自動閉塞(8%)。7週目・結膜下瘢痕。3〜4か月目・まぶたの縁の角質化(22%)、マイボーム腺疾患(25%)、角膜混濁(11%)。5〜11か月・ドライアイ(28%)、睫毛乱生(11%)、輪部幹細胞障害(8%)、角膜血管新生(8%)

SJSの急性期の管理

潜在的な誘発薬が特定された場合は、予後を改善するためにそれを直ちに中止する必要がある。煽動薬の急速な中止は、発疹が水疱に進行する前に薬が中止された毎日の死亡率の30%の減少と関連している。薬剤を特定できない場合は、患者の在宅投薬レジメン全体を中止し、血清学的検査を実施して急性肺炎感染を評価することが推奨される場合がある。

治療の最初の目標は、病気の急性期に不可欠な生命維持を提供することである必要がある。患者が感染症や敗血症を発症する可能性を減らすために、環境をできるだけ無菌状態に保つように努力する必要があります。この間、患者の水分補給状態と電解質レベルにも特別な注意を払う必要がある。皮膚バリアが損なわれると、蒸発液の喪失率が高まり、個人が脱水症や血液量減少性ショックを受けやすくなる。急性期の全身ステロイドの使用は、感染のリスクの増加、敗血症の兆候のマスキング、再上皮化の遅延、および潜在的に高い死亡率の懸念のために物議を醸している。

急性期のアイケア

急性期SJSの患者は、病気の進行と感染症の発症を監視するために、毎日眼科検査を受ける必要がある。上皮の残骸を洗い流すには、通常の生理食塩水を使用する必要がある。すべてのSJS患者には、適切な潤滑を提供し、上皮損傷を減らすために、防腐剤を含まない人工涙液と軟膏塗布を頻繁に受ける必要がある。角膜または結膜の上皮欠損のある患者は、予防的な局所抗生物質、できれば第4世代のフルオロキノロンの投与を開始する必要がある。瞼球癒着形成のリスクを減らすために、偽膜と癒着を毎日剥がすることを勧める。

眼瞼縁の病変が3分の1未満、最大径で結膜欠損が1 cm未満、角膜上皮欠損がない患者は、軽度または中等度の眼病変に分類される。このような症例は通常、局所モキシフロキサシン0.5%を1日4回、シクロスポリン0.05%を1日2回、および局所ステロイド(酢酸プレドニゾロン1%を1日4〜8回、またはデキサメタゾン0.1%を1日2回)で治療する。眼瞼縁の3分の1を超える病変、1 cmを超える結膜欠損、および角膜上皮欠損を示す症例は、重度または極度に重度に分類される。このような患者では、上記の治療法に加えて羊膜(AM)移植を行う必要がある。リングに融合した市販の羊膜であるProKera(Biotissue)は、羊膜(AM)移植に同意しない患者、または外科的処置には不安定すぎる患者に使用できる。AM移植は、重大な上皮欠損が認められ、7〜10日後に不可逆的な瘢痕が発生したら、できるだけ早く実行する必要がある。重度の疾患の患者は、1回以上のAM移植が必要になる場合がある

慢性期SJS

SJSの急性期に続いて、患者は追加の眼の後遺症を発症するリスクがある。これには、瞼球癒着形成、結膜短縮、マイボーム腺損傷、眼瞼内反症、睫毛乱生症、点状閉塞、角膜輪部幹細胞欠損症、角膜結膜形成、角膜血管新生、ならびに眼瞼縁および眼表面の角質化が含まれる。これらの眼表面の変化は本質的に潜行性であり、急性期の重症度とは相関しない可能性がある。これらの変化は、臨床的に明らかになるまでに何年もかかり、視力の低下につながる可能性がある。新しい眼症状を発症したSJS生存者は、慢性眼SJSの発症を予告する可能性があるため、真剣に受け止めるべきだ。慢性的な眼表面変化の全体的な発生率は、小児の症例で21〜29%、成人のSJS生存者で27〜59%である。

SJS生存者で観察された後期眼表面変化の病因に関する現在の仮説には、急性損傷後の眼表面の持続性炎症、および急性期に発生した付属器変化による反復眼表面外傷に続発する長期にわたる表面刺激が含まれる。急性期後の持続性炎症のサポートは、SJS生存者の眼表面の組織学的分析と、眼表面変化の進行を防ぐためのいくつかのケースシリーズでの免疫調節剤の使用の成功からもたらされた。

後期の眼表面の変化は、眼表面に繰り返し微小外傷を引き起こす、認識されていない、または治療されていない付属器の変化を示すことがよくある。この繰り返される外傷は、長期にわたる炎症を引き起こし、持続性の上皮欠損の発生、眼表面組織構造の破壊を引き起こし、眼表面を感染症にかかりやすくします。付属器腫瘤に寄与する可能性のあるものには、後眼瞼縁角化、兎眼、眼瞼内反症、外反症、睫毛乱生症、および睫毛乱生症が含まれます。これらのうち、最も一般的に関係する付属器の変化は、後眼瞼縁の角化である。

眼表面の長年の炎症の存在は、Vogtおよびマイボーム腺の柵を含む本質的な眼表面構造の喪失につながる。Vogtの柵は角膜輪部内に含まれており、角膜の上皮細胞層の補充に関与する幹細胞前駆体を収容している。パリセードの損傷とそれに続く角膜輪部幹細胞の喪失は、角膜上皮の再生障害につながる。これは、角膜の曇りと結膜形成につながり、同種角膜移植の予後不良と相関する。マイボーム腺は涙液膜の成分を生成し、それが眼の表面を水和させ、眼の表面を横切るまぶたの通過に潤滑を提供する。マイボーム腺機能不全の状況では、涙液膜の生成が不十分であり、表在性点状角膜症の発症につながり、さらに角膜表面が微小外傷にかかりやすくなる。

SJSの慢性期における眼症状の治療

後眼瞼縁の角質化は、視力の低下につながる角膜の病理学的変化と強く関連している。急性期の眼瞼縁潰瘍は、眼瞼縁角化の発症の前​​兆病変である。そのため、患者は、フルオレセイン染色と上眼瞼および下眼瞼の外転を伴う眼科検査を、毎日受けることを強く勧める。まぶたの縁の関与を早期に特定することで、まぶたの縁の角質化とそれに続く視力を損なう可能性のある後期角膜変化の発生の可能性を減らすための予防措置が可能な眼瞼後縁角化の管理オプションには、局所オールトランスレチノイン酸、自己粘膜移植、および保護強膜コンタクトレンズが含まれる。局所オールトランスレチノイン酸と自家粘膜移植の両方が、眼瞼縁の角質化の程度を低下させる。オールトランスレチノイン酸は、上皮細胞の分化を変化させることによって角質化を治療するための非侵襲的手段を提供する。自家粘膜移植では、角質化した眼瞼縁を外科的に切除し、口腔から移植した粘膜と交換する必要がある。

他の方法とは対照的に、スクレラルレンズ(強膜レンズ)は眼瞼縁の角質化の程度に影響を与えない。代わりに、強膜レンズは角膜表面に保護バリアと水和涙液膜層を提供し、それにより眼瞼後縁、睫毛乱生、睫毛乱生症、および他の付属器の変化による角膜への機械的損傷の程度を最小限に抑える。PROSE(眼表面生態系の補綴置換)は高価だが、SJS患者に費用効果が高いことがわかっている。

涙液産生が不十分なマイボーム腺機能不全の場合、治療の選択肢には、人工涙液、涙点閉塞、唾液腺移植が含まれる。人工涙液は、自然な涙液の生成を補う。涙点閉塞は、自然に生成された涙液の排出を防ぎ、眼表面の涙液膜の体積を増加させる。唾液腺移植は、マイナーな唾液腺を採取し、それらを上および下の結膜円蓋に移植することを含む。この方法は、自然な涙の生成がほとんどまたはまったくない、ドライアイの重症例のために用いられる。

角膜輪部幹細胞欠損症(LSCD)のSJS患者の対応するドナーからの同種異系角膜輪部幹細胞移植(LSCT)の結果がまちまちであるという報告がある。再上皮化の遅れが大きな問題となっている。眼のSJSは通常、両側性であるため、影響の少ない角膜の幹細胞集団を危険にさらす懸念があり、自家輪部幹細胞移植を実施することは危険である。

角膜移植の結果は、SJS患者の転帰と移植片の生存率が非常に悪い。角膜輪部幹細胞の喪失はまた、角膜移植後のドナー角膜表面の上皮化を非常に困難にしまする。 治癒しない上皮欠損、長期の炎症、角膜融解および移植の失敗によってしばしば術後経過は複雑になる。

重度の角膜混濁、結膜混濁、または他のすべての治療法に抵抗性である角膜化を伴う末期の症例では、角膜プロテーゼは、影響を受けた眼の視力を改善するための実行可能な選択肢である可能性がある。Keratoprosthesis(KPro)は、損傷または混濁した角膜を人工インプラントで置き換えるものである。Boston KProは、最も一般的に使用されている角膜プロテーゼである。ボストンのI型KProは、付属器の変化がなく、眼の表面を覆う良好な涙液膜のない患者のために残されている。タイプIIボストン角膜プロテーゼは、SJSや粘膜ペンフィゴイド患者など、付属器と涙液膜層に変化がある場合のために用いられる。このタイプのKProは、瞼裂から突き出た小さな光学部品のみを備えた恒久的な瞼裂縫合を必要とする。

予後

死亡

患者の死亡率は、関与する全身表面積の程度と相関しています。成人患者の死亡率は、SJS患者の5%からより重症のTEN患者の30%の範囲である。死亡率は小児で低く、SJSでは0〜17%の範囲である。死亡率をより具体的に推定するために、入院時にSCORTENスコアを使用して、患者の生存の可能性のパーセンテージを評価することができます。

視覚的成果

SJSの亜急性期における角膜の血管新生と混濁は、長期的な視覚的結果の低下を予測します。個人の大多数は、SJSの急性期に続いて、感知できるほどの視力障害を持っていない。視力低下の症例は、通常、疾患の後期に発生します。これらの例では、視力の低下が慢性的な眼表面合併症の数と相関していることがわかった。

再発

SJS-TENの全体的な再発率は7.2%です。再発の原因には、刺激性のある薬剤への再曝露、構造的に類似した薬剤への曝露、およびSJSの最初のエピソードを引き起こした感染性病原体への再曝露が含まれる。再発のエピソードは通常、SJS-TENの最初のエピソードよりもはるかに速く進行し、皮膚病変の発症は再曝露から48時間以内に発生する。

鑑別診断

1.薬物反応

薬物反応は、薬物療法に対するI型過敏反応を表します。薬物反応はSJSよりもはるかに一般的で、入院患者1000人に1人が発生します。この過敏反応は、SJSのT細胞媒介性IV型薬物過敏症とは対照的に、IgEおよび肥満細胞によって媒介されます。薬物反応は、薬物曝露の直後に発症し、数時間以内に解消する膨疹および掻痒性発疹に関連しています。刺激性のある薬への二次曝露は、アナフィラキシーや血管浮腫を引き起こし、気道を危険にさらす可能性があることに注意することが重要です。

2.多形紅斑

多形紅斑(EM)は、かつてSJSおよびTEN / EMのスペクトル上にあると見なされていましたが、現在は独立したエンティティと見なされている。多形紅斑マイナーと多形紅斑メジャーの2つの形態に分類されます。これら2つの分類の違いは、粘膜表面の関与の存在です。EMマイナーは粘膜表面を保護するが、EMメジャーは粘膜病変に関連しており、これには眼の表面が含まれる場合がある。症例の大部分は1〜2週間続き、後遺症なしで治癒する。EMメジャーで見られる眼の病変は重度であり、SJSで観察されるのと同じ最終的な眼の変化につながる可能性がある。多形紅斑は一般に、発熱、倦怠感、脱力感の症状を伴う前駆期によって予告される。EMに関連する発疹は水疱性になり、全身の表面積のかなりの部分を占める可能性がある。

3.中毒性表皮壊死症のような急性皮膚ループス

TENのような急性皮膚ループスは、エリテマトーデスのまれな皮膚症状です。この症候群は、日光にさらされた領域のシート状の落屑に関連している。影響を受けた皮膚の組織病理学は、基底細胞の空胞化および完全な表皮壊死を明らかにする。直接免疫蛍光は、抗体と補体の粒状沈着を明らかにする。抗核抗体および抗dsDNA抗体の自己抗体価は、通常、影響を受けた個人で陽性である。

4.薬物誘発性線状IgA水疱性皮膚症

薬物誘発性の線状IgA水疱性皮膚症は、臨床的にSJSと区別がつかないように見える場合がある。症例の大部分は、新しい投薬の開始後1か月以内に発症する。発疹の症状は小児の症例によって異なり、通常、下腹部、大腿部、鼠径部の環状水疱を示す。これは、顔、躯幹、伸筋の表面に限定された環状病変を発症する成人の症例で観察される発疹パターンとは対照的です。この成人の発疹パターンは、SJSの場合に観察される発疹を反映しています。薬物誘発性線状IgA水疱性皮膚症における水疱性病変の組織学的分析は、好中球優勢浸潤を伴う表皮下水疱を明らかにする。直接蛍光抗体法は、皮膚表皮接合部に線状IgA沈着物を明らかにします。

将来の治療オプション

輪部上皮幹細胞(LESC)移植

現在の研究は、自家移植に十分なレベルのLESCを生成するためのex-vivoLESC培養技術の開発を目指しています。移植後のLESCの成長を促進するための微小環境を生成するための3次元足場を生成するための努力も行われています。成功した場合、これは細胞培養によって産生される幹細胞の収量を増加させると同時に、角膜表面のLESCコロニー形成および再上皮化を成功させるために必要な総細胞数を減少させます。

グラニュライシン標的療法

グラニュライシンは、SJSにおけるケラチノサイトアポトーシスの重要なメディエーターです。グラニュライシンの濃度はSJSの重症度と相関することが示され、モノクローナル抗体によるグラニュライシンの枯渇はinvitroでのケラチノサイトの生存率を高めることが示されました。現時点で、急性SJS-TENの治療としての抗グラニュライシン抗体療法の有効性を確立するための進行中の試験がないことは驚くべきことですが、この治療法がSJS管理の主力になる可能性があります。

追加の推奨事項

既知の薬物誘発性SJSの場合、再発を防ぐために、刺激的な薬物および同様の薬物構造を持つ薬物を避けるように患者に警告する必要があります。特定のHLAサブタイプおよびSJSとの関連を考えると、患者の家族は、刺激的な薬剤への曝露後にSJSを発症するリスクについて警告する必要があります。

Categorised in: 角膜疾患